アルツハイマー型痴呆動物モデルの確立に関する研究

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 05454314
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 三好 功峰 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (10068447)
• 研究分担者: 古橋 淳夫 兵庫医科大学, 医学部, 助手 (30238688) ; 湖海 正尋 兵庫医科大学, 医学部, 助手 (70258143) ; 植木 昭紀 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (30203425)
• キーワード: アルツハイマー病動物モデル / 前脳基底部 / タクリン / アミリジン / SDZ-ENA713 / 内嗅皮質 / AETT / ロイペプチン

研究概要

アルツハイマー型痴呆に類似した機序による学習障害や、脳病変をもつ動物を作成すべく以下の研究を行って、アルツハイマー型痴呆の病態の解明や、抗痴呆薬の開発のために用いられ得ることを明らかにした。
1)アセチルコリン仮説に基づく前脳基底部破壊動物において、学習の獲得、保持が障害され、これらは、アセチルコリン系の賦活薬によって改善されるを認めた。このことから、本動物モデルは、抗痴呆薬開発のスクリーニングに用いることができることを明らかにした。
2)アルツハイマー病において初期から特徴的な病変をみる内嗅皮質を破壊した動物において、学習の獲得が特に障害されることを認めた。これは、アルツハイマー病における記憶障害のパターンと類似性があるものと考えられた。
3)リポフスチン蓄積促進動物(AETT中毒、ビタミンE欠乏)において、学習の獲得が障害されることを明らかにした。
4)プロテアーゼ阻害物質の一種であるロイペプチンを脳室内に注入することにより、脳に直接、作用せしめると、神経突起の膨化、神経フィラメントの増加、PHF様の線維の出現などが見られることを明らかにした。また、免疫組織化学的にも検討し、抗ユビキチン抗体、抗神経フィラメント抗体によって陽性であることを認めた。

研究成果

• [文献書誌] Ueki A,Miwa C,Miyoshi K.: "Impairment in the acquisition of passive and active avoidance learning tasks due to bilateral entorhinal cortex lesions." Journal of Neurological sciences.125. 14-21 (1994)
• [文献書誌] Furuhashi A,Akasaki A,Sato M,Miyoshi K.: "Effect of AETT-induced ceroid lipofuscinosis on learning ability in rats." Japanese Journal of Psychiatry and Neurology.48. 645-653 (1994)
• [文献書誌] Takauchi S,Miyoshi K.: "Cytoskeletal changes in rat cortical neurons induced by long-term intraventricular infusion of leupeptin." Acta Neuropathologica(Ber1.). 89. 8-16 (1995)
• [文献書誌] Miyoshi K.: "Initial symptoms and clinical course of Alzheimer type denentia." Asian Medical Journal.36. 32-37 (1993)
• [文献書誌] 高内 茂,三好功峰: "プロテアーゼ・インヒビターによる脳病変" Dementia. 7. 225-232 (1993)
• [文献書誌] 三好功峰,植木昭紀,三和千徳,古橋淳夫: "抗痴呆薬開発のための動物モデル" 神経精神薬理. 16. 687-696 (1994)
• [文献書誌] Miyoshi K,Ueki A.: "Psychopharnacology for the Elderly" Springer, 16 (1993)
• [文献書誌] Takauchi S,Ikegami S,Miyoshi K.: "Alzheiner's Disease and Related Disorders" Perganon Press, 1 (1993)