| 研究課題/領域番号 |
05454565
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| 研究機関 | 摂南大学 |
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研究代表者 |
瀬崎 仁 摂南大学, 薬学部, 教授 (50025681)
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| 研究分担者 |
多喜 陽子 摂南大学, 薬学部, 研究員 (90258088)
坂根 稔康 摂南大学, 薬学部, 助手 (50215638)
山下 伸二 摂南大学, 薬学部, 助教授 (00158156)
灘井 種一 摂南大学, 薬学部, 教授 (80076710)
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| キーワード | 経口投与 / 薬動学的モデル / 吸収速度定数 / ペプチド性医薬品 / 酵素阻害剤 |
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| 研究概要 |
1.薬物吸収モデルの構築 モデル薬物としてpropranololを選び、これをヒトに静脈内及び経口投与したデータについてあてはめ計算を行い、各パラメータを算出した。計算には拡張最小二乗法を用い、静注、経口投与後の血中濃度パターンを同時にfittingし、fittingの精度はAIC値によって判定した。従来の一次吸収モデルでは、経口投与後の血中濃度の立ち上がり部分を充分にfollowできず、またAIC値も大きかったことから、実際の消化管吸収では時間とともに速度定数が変化していることが示唆された。さらに、吸収後の血中濃度パターンのデコンボリューション解析によって、速度定数が時間経過に伴って増加することが示されたため、薬物の消化管内での移動、水の吸収に伴う薬物濃度の変化、部位による吸収性の違い、などを考慮した吸収モデルを構築し、血中濃度のfittingを試みた。その結果、時間とともに吸収速度定数がシグモイド型に増加するモデルにおいて、最も良好なfitting結果が得られ、このモデルの有用性が明らかとなった。
2.Oral delivery systemへの応用 ペプチド性医薬品であるエンケファリン誘導体の消化管内での挙動を明らかにするため、ラット小腸血管同時潅流法を用いて、消化管内での分解と膜透過に関するパラメータをそれぞれのクリアランスとして算出した。その結果、エンケファリンは消化管粘膜のaminoptidaseによって吸収前に速やかに分解されること、及びpuromycinなどの酵素阻害剤によって顕著に吸収率が改善されることが明らかとなった。さらに、得られた値を用いて上記の吸収モデルによって吸収率を予測したところ、酵素阻害剤併用時には最大7-8%程度であることが示された。以上の結果は、本研究で用いたモデル解析が、ペプチドなどのoral delivery system開発においても有用であることを示すものと考えられる。
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