高血圧発症の遺伝的背景とその新しい治療薬に関する研究

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 05454581
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 鹿取 信 北里大学, 医学部, 教授 (50050365)
• 研究分担者: 大野 隆 北里大学医学部, 助手 (60185345) ; 畑中 公 北里大学医学部, 助手 (00228470) ; 川村 道子 北里大学医学部, 助手 (00154104) ; 馬嶋 正隆 北里大学医学部, 講師 (70181641) ; 原田 芳照 北里大学医学部, 助教授 (20050677)
• キーワード: キニノゲン欠損ラット / 実験的高血圧 / 尿キニナーゼ阻害薬 / neutral endopeptidase / carboxypeptidase Y / oxytocin / ナトリウム利尿 / 尿カリクレイン

研究概要

本年度の研究成果は次の通りである。
1) 皮下に植えこんだ浸透圧ポンプによりnon-pressor dose(20 μg/hr/rat)のアンギオテンシンIIを正常 Brown-Norway Kitasato(BN-Ki)ラットに2週間投与しても血圧上昇はないがキニン生成のないキニノゲン欠損 BN-Katholiek(BN-Ka)ラットに投与すると、赤血球、脳脊髄液内ナトリウム貯留と共に高血圧を生ずる。これはアンギオテンシンIIがアルドステロンを副腎皮質から遊離することによる。(Hypertension,24(1);111-119,1994)
2) ラット尿中の主なキニナーゼはneutral endopeptidase(NEP)とcarboxypeptidase-Y様peptidaseであり、両者はpoststatinで阻害されるが、後者は ebelactone B で阻害されることを明らかにした。これらを投与するとナトリウム尿中キニン量の増大と共に、ナトリウム利尿が起こる。(Jpn.J.Pharmacol.,65;79-82,1994)
3) ebelactone B を DOCA-salt高血圧ラットに投与し、尿中のキニナーゼを阻害し尿キニンを増量させると血圧上昇を抑制した。しかし血漿キニナーゼIIを阻害する lisinopril では上昇は抑制されなかった(投稿中)。
4) 脳下垂体後薬ホルモンの oxytocinを麻酔ラットの静脈内に投与すると、ナトリウム利尿作用があり、同時に尿カリクレイン分泌を促進した。さらに oxytocin のナトリウム利尿作用の50%以上は尿カリクレインにより生成されたキニンによることが明らかとなった。(Jpn.J.Pharmacol.,in press)。

研究成果

• [文献書誌] Y.Harada,et al.: "Detection of inducible prostaglandin H synthase-2 in cells in the exudate of rat carrageenin-induced pleurisy." Biomedical Research. 15(2). 127-130 (1994)
• [文献書誌] M.Majima,et al.: "Diuretic and natriuretic effect of ebelactone B in anesthetized rats by inhibition of urinary carboxypeptidase Y-like kininase." Jpn.J.Pharmacol.65. 79-82 (1994)
• [文献書誌] M.Majima,et al.: "Hypertension induced by a nonpressor dose of angiotensin II in kininogen-deficient rats." Hypertension. 24(1). 111-119 (1994)
• [文献書誌] M.Katori,et al.: "Induction of prostaglandin H synthase-2 in rat carrageenin-induced pleurisy and effect of A selection cox-2 inhibitor." Adv.PG.TX.LT.Res.(in press).
• [文献書誌] T.Oda,et al.: "Analyses of neutrophil extravasation in microcirculation of hamster cheek pouch by intravital microscopy." Progress in Microcirculation Research(eds.H.Niimi,M.Oda,T.Sawada and R.J.Xiu). 263-266 (1994)
• [文献書誌] K.Adachi,et al.: "Oxytocin-induced natriuresis mediated by renal kallikrein-kinin system in male anesthetized rats." Jpn.J.Pharmacol.(in press).
• [文献書誌] 鹿取 信、馬嶋正隆: "序章,総論,キニン分解酵素 「キニンとアンギオテンシン」監修-松尾寿之、鹿取 信 編-大石幸子、加藤久雄、三宅可浩" (株)講談社サイエンティフィク, 1-8,104-110,59-67 (1994)
• [文献書誌] 鹿取 信、室田誠逸: "ロイコトリエンと微小循環およびプロスタグランジン研究の新しい潮流「循環器領域におけるプロスタグランジンの臨床」室田誠逸-編" (株)メディカルレビュー社, 230-250 (1994)