標的認識部位を表層に有するブロック共重合体ミセルを用いた薬物ターゲティング

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 05455022
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 片岡 一則 東京理科大学, 基礎工学部, 教授 (00130245)
• 研究分担者: 桜井 靖久 東京女子医科大学, 医用工学研究施設, 教授 (20010027)
• キーワード: ポリエチレングリコール / ポリアスパラギン酸 / ブロック共重合体 / アドリアマイシン / 高分子ミセル / ヘテロニ官能性オリゴマー / 体内動態 / 固型ガン

研究概要

平成6年度は、昨年度に引き続き標的指向性高分子ミセルの構造設計を推進した。又、それと並行して、高分子ミセルの詳細な体内動態を正常マウス及び担癌マウスを用いて行ない、in vivoにおける安定性と腫瘍蓄積性を明らかとした。以下、成果の詳細を説明する。
(2)表層に官能基を有する高分子ミセルの大量合成とその特性解析(分担:片岡):昨年度に確立された合成法に基づいてヘテロ二官能性ポリエチレングリコール(PEG)の大量合成を行なった。引き続いてβ-ベンジル-L_-アスパルテート無水物(BLA)をPEG末端の一級アミノ基を開始剤として重合させPEG/PBLAブロック共重合体を得た。重合中に生成する微量のBLAホモポリマーについては、分別沈殿を行なうことにより完全に除去できることがわかり、極めて純度の高いブロック共重合体を得ることに成功した。得られたブロック共重合体を有機溶媒から水系へと透析を行なうことによって、粒径30nmの単分散の高分子ミセルの生成を確認した。一方、ミセル表層官能基の種類にバリエーションを持たせる目的で、ヘテロPEG合成の開始剤の改良を行ない、ホルミル基やチオール基を末端に有するヘテロPEGの高収率合成にも成功した。
(2)制ガン剤担持高分子ミセルの体内動態評価(分担:桜井):項目(1)で特性解析を行なったミセルについて、マウスを用いて体内動態を詳細に追跡し、基礎データの集積をはかった。昨年度において正常マウスでの検討はほぼ完了したので、本年は担ガン(∞lon26)マウスについて詳細な動態解析を行なった。その結果、高分子ミセルは、皮下に移植した固型ガンに対して高い集積性を示し、かつ正常筋肉組織と比較して50倍という高い選択性を示した。この優れた腫瘍集積性を裏付ける結果として固型ガンの著しい退縮が認められ、完全治癒をもたらすことも判明した。

研究成果

• [文献書誌] M.Yokoyama: "Development of micelle-forming polymeric drug with superior anticancer activity" Polymeric Drugs and Drug Administration,Amer.Chem.Soc.Symposium Series 545. 126-134 (1994)
• [文献書誌] K.Kataoka: "Design of nanoscopic vehicles for drug targeting based on micellization of amphiphilic block copolymers" J.Macromol.Sci.-Pure Appl.Chem.A31(11). 1759-1769 (1994)
• [文献書誌] M.Yokoyama: "Improved synthesis of adriamycin-conjugated poly(ethylene oxide)-poly(aspartic acid)block copolymer and formation of unimodal micellar structure with controlled amount of physically entrappted adriamycin" J.Controlled Release. 32(3). 269-277 (1994)
• [文献書誌] G.S.Kwon: "Physical entrapment of adriamycin in AB block copolymer micelles" Pharmaceutical Research. 12(2). 200-203 (1995)
• [文献書誌] Y.Nagasaki: "Formyl-ended heterobifunctional poly(ethylene oxide)-A synthesis of poly(ethylene oxide)with a formyl group at one end and a hydroxyl group at the other end-" Bioconjugate Chemistry. (in press).
• [文献書誌] S.Cammas: "Functional poly(ethylene oxide)-co-poly(β-benzyl-L-aspartate)copolymeric micelles:block-copolymer synthesis and micelles formation" Macromol.Chem.Phys.(in press).