1995 年度実績報告書

糖鎖細胞認識を指標とした新しい医薬品の開発研究

研究課題

研究課題/領域番号	05556019
研究機関	岐阜大学
研究代表者	木曽真岐阜大学, 農学部, 教授 (90092931)
研究分担者	吉國義明日本新薬株式会社, 生物研究所, 部長石田秀治岐阜大学, 農学部, 助教授 (20203002) 長谷川明岐阜大学, 農学部, 教授 (10026429)
キーワード	1-デオキシノジリマイシン / シアリル・ルイスX糖鎖 / シアリル・ルイスA糖鎖 / セレクチン結合阻害剤 / スルホ・ルイスX糖鎖 / スルホ・ルイスA糖鎖 / 糖鎖医薬品
研究概要	我々は昨年度などに、イ-デオキシノジリマイシン(DNJ)及びその誘導体を糖鎖中に導入した新しいシアリル Lewis x (SLe^x)ならびにシアリル Lewis A (SLe^a)類縁体の系統的合成を完成させ、E-セレクチンをターゲットとした細胞接着阻害活性を明らかにしてきた。本年度はこれらの化合物について、ラットの心筋虚血再灌流障害に対する治療効果を検討するとともに、更に新しい誘導体を分子設計し、P-及びL-セレクチンをターゲットとした細胞接着阻害活性ならびに動物モデルにおける有効性を追究した。その結果、DNJ骨核にN-ブチル基を有するSLe^xエピトープ類縁体が、10〜30mg/kgの用量で心筋虚血再灌流後の梗塞量を有意に減少させることを明らかにした。他方、SLe^xにおけるシアル酸は、同じ陰イオン性の硫酸基に置換しうることを明らかにし、硫酸化糖鎖を含むDNJ誘導体の系統的合成にも成功した。すなわち、適切に保護したN-Z-DNJ骨核を含むLe^x及びLe^a三糖構造を予め構築し、還元的N-アルキル化の後に、ガラクトース部分の3位水酸基を位置特異的に硫酸化し、各種のN-アルキル-DNJ含有スルホLe^x及びスルホLe^aエピトープ類縁体を調製した。これらのスルホLe^x及びLe^a化合物は、E-セレクチンよりもP-及びL-セレクチンに対してより強い接着阻害活性を有しており、現在、各種の炎症モデルにおいてその有効性の検討を行っている。

研究成果
(8件)

すべてその他

すべて文献書誌 (8件)

[文献書誌] S.Ladisch: "Immunosuppressive activity of chemically synthesized ganglioside" Biochemistry. 34. 1197-1202 (1995)
[文献書誌] A.Hasegawa: "Synthesis of sialyl and sulfo Lewis X analogs containing a ceramide or 2-(tetradecyl)hexadecyl residue." J. Carbohydr. Chem.14. 353-368 (1995)
[文献書誌] H.Maeda: "Synthesis of sulfo- and sialyl-Lewis X epitope analogs containing the 1-deoxy-N-acetylglucosamine." J. Carbohydr. Chem.14. 369-385 (1995)
[文献書誌] H.Maeda: "Synthesis of sulfo-, phosphono- and sialyl-Lewis X analogs containing the 1-deoxy- and 1,2-dideoxyhexopyranoses." J. Carbohydr. Chem.14. 387-406 (1995)
[文献書誌] M.Kiso: "Synthetic and structural studies of α-sialyl-(2-6) and α-sialyl-(2-3) 1-deoxynojirimycin derivatives potentially useful for" Carbohydr. Res.272. 159-178 (1995)
[文献書誌] M.Kiso: "Studies on selectin binding inhibitors: synthesis of sialyl-Le^x sialyl-Le^a epitope analogs containing 2-acetamido derivative of" J. Carbohydr. Chem.15(in press). (1996)
[文献書誌] 木曽真: "ガングリオシド研究法I" 学会出版センター, 259 (1995)
[文献書誌] A.Hasegawa: "Carbohydrates: Targets for Rational Drug Design" Marcel Dekker Inc. New York, NY, 250 (1996)

1995 年度 実績報告書

糖鎖細胞認識を指標とした新しい医薬品の開発研究

研究代表者

木曽 真 岐阜大学, 農学部, 教授 (90092931)

研究成果

[文献書誌] S.Ladisch: "Immunosuppressive activity of chemically synthesized ganglioside" Biochemistry. 34. 1197-1202 (1995)

[文献書誌] A.Hasegawa: "Synthesis of sialyl and sulfo Lewis X analogs containing a ceramide or 2-(tetradecyl)hexadecyl residue." J. Carbohydr. Chem.14. 353-368 (1995)

[文献書誌] H.Maeda: "Synthesis of sulfo- and sialyl-Lewis X epitope analogs containing the 1-deoxy-N-acetylglucosamine." J. Carbohydr. Chem.14. 369-385 (1995)

[文献書誌] H.Maeda: "Synthesis of sulfo-, phosphono- and sialyl-Lewis X analogs containing the 1-deoxy- and 1,2-dideoxyhexopyranoses." J. Carbohydr. Chem.14. 387-406 (1995)

[文献書誌] M.Kiso: "Synthetic and structural studies of α-sialyl-(2-6) and α-sialyl-(2-3) 1-deoxynojirimycin derivatives potentially useful for" Carbohydr. Res.272. 159-178 (1995)

[文献書誌] M.Kiso: "Studies on selectin binding inhibitors: synthesis of sialyl-Le^x sialyl-Le^a epitope analogs containing 2-acetamido derivative of" J. Carbohydr. Chem.15(in press). (1996)

[文献書誌] 木曽真: "ガングリオシド研究法I" 学会出版センター, 259 (1995)

[文献書誌] A.Hasegawa: "Carbohydrates: Targets for Rational Drug Design" Marcel Dekker Inc. New York, NY, 250 (1996)

1995 年度実績報告書

木曽真岐阜大学, 農学部, 教授 (90092931)