ヒスタミンH_3受容体をターゲットとした創薬:喘息、痴呆の制御をめざして

1993 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 05557008
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 渡邉 建彦 東北大学, 医学部, 教授 (70028356)
• 研究分担者: 目黒 謙一 東北大学, 医学部, 助手 (90239559) ; 谷内 一彦 東北大学, 医学部, 講師 (50192787) ; 一ノ瀬 正和 東北大学, 医学部, 助手 (80223105) ; 小野寺 憲治 東北大学, 歯学部, 講師 (40133988) ; 前山 一隆 愛媛大学, 医学部, 教授 (00157158)
• キーワード: ヒスタミンH_3受容体 / 喘息 / 痴呆

研究概要

シャトルボックスを用いて老化促進モデルマウス(SAM-P/8)の学習・記憶能を評価した。P/8マウスは対照群R/1に比べて、学習獲得が遅延した。しかし、ヒスタミンH_3拮抗薬チオペラミド(15mg/kg)を腹腔内投与すると、P/8マウスの学習獲得がR/1と同程度にまで回復した。
現在までのところ、リガンド結合実験によっては肥満細胞にはH_3受容体が存在するという証拠は得られていない。従って、ヘテロ受容体として、H_3受容体が迷走神経末端に存在する可能性を考えた。ヒト気管支(手術時に摘出)をIgEで受動感作しておくと、迷走神経電気刺激による収縮反応が有意に亢進する。この系で節前性M_2受容体に異常のあることを確認したので、H_3受容体について検討中である。
ヒトの肺、脳におけるH_3受容体の分布をポジトロン・エミッション・トモグラフィー(PET)で調べるために、ポジトロン標識可能な新規H_3受容体拮抗薬として、S-メチルチオペラミドを合成し、その[^3H]、[^<11>C]標識体を作成した。ラット大脳皮質より調製した膜分画を用いてin vitroでの結合実験を行い、S-メチルチオペラミドの結合は立体特異性、飽和性、温度依存性があり、Bmax=24.3pmol/g湿重量、KD=2.1nMであった。

研究成果

• [文献書誌] N.Sakai: "Effects of (R)-α-methylhistamine and (S)-α-fluoromethylhistidine on the locomotor activity of W/W^V mice." Pharmacol.Biochem.Behav.46. 95-99 (1993)
• [文献書誌] K.Onodera: "Effects of α-fluoromethylhistidine on brain histamine and noradrenaline in muricidal rats." Meth.Find.Exp.Clin.Pharmacol.15. 423-427 (1993)
• [文献書誌] K.Sekizawa: "Histamine N-methyltransferase modulates histamine-and antigen-induced broncho-constriction in guinea-pigs in vivo." Am.Rev Res.Dis.147. 92-96 (1993)
• [文献書誌] H.Yokoyama: "Effect of thioperamide,a histamine H3-antagonist,on electrically-induced convulsions in mice." Eur.J.Pharmacol.234. 129-133 (1993)
• [文献書誌] M.Ichinose: "Antiasthma drug,ibudilast,inhibits neurogenic plasma extravasation in guinea pig airways." Am.Rev.Res.Dis.148. 431-434 (1993)
• [文献書誌] T.Takahashi: "Neuropeptide Y inhibits neurogenic inflammation in guinea pig airways." J.Appl.Physiol.75. 103-107 (1993)
• [文献書誌] H.Yokoyama: "Quantification of Brain Function.Tracer Kinetics and Image Analysis in Brain PET(Eds.K.Uemura et al.)" Elsevier, 5 (1993)
• [文献書誌] 渡邉建彦: "神経伝達物質・受容体アトラス(遠山正弥 編)" 医学書院, 10 (1993)