ヒスタミンH_3受容体をターゲットとした創薬:喘息,痴呆の制御をめざして

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 05557008
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 渡辺 建彦 東北大学, 医学部, 教授 (70028356)
• 研究分担者: 目黒 謙一 東北大学, 医学部, 助手 (90239559) ; 谷内 一彦 東北大学, 医学部, 講師 (50192787) ; 一ノ瀬 正弘 東北大学, 医学部, 助手 (80223105) ; 小野寺 憲治 東北大学, 歯学部, 講師 (40133988) ; 前山 一隆 愛媛大学, 医学部, 教授 (00157158)
• キーワード: ヒスタミンH3受容体 / 喘息 / 痴呆 / 痙攣

研究概要

ヒスタミンH3受容体アゴニスト、(R)-α-メチルヒスタミンおよび同アンタゴニスト、チオペラミドのラットにおける薬物動態を検討した。前者は二相性に減衰し、分布相の半減期は、1.3分、後者は単相性で26.9分であった。両者とも、腎臓、肝臓、肺臓に高く分布し、脳には入り難かった。新規H3アンタゴニストとしてはクロベンプロピット(オランダ・アムステルダム自由大学、ティンマーマン教授)、AQ化合物(ミドリ十字)が入手でき、in vivoの効果のスクリーニングとして比較的容易なマウス電撃痙攣の抑制効果を調べた。クロベンプロピットとAQ145の作用が強かった。[^3H]標識H3アンタゴニストとしてS-メチルチオペラミドの特性を前年度に引続き、検討した。H3受容体のクローニングはH1、H2受容体で相同性の高い領域のオリゴヌクレオチドをプローブとしてcDNAライブラリーをスクリーニングしたが、H1受容体と異なるクローンは得られなかった。クローニング・ストラテジーの再検討が必要である。肺癌手術時に得られたヒト気管支をIgEにて受動感作後、抗IgE刺激による気管支収縮反応に対してH3受容体刺激、および拮抗は影響しなかった。

研究成果

• [文献書誌] E.Sakurai: "Pharmacokinetical studies on thioperamide,a histamine H3-antagonist,in rats." J.Pharmac.Pharmacol.46. 209-212 (1994)
• [文献書誌] S.Yamasaki: "The disposition of (R)-α-methylhistamine,a histamine H3-receptor agonist,in rats." J.Pharmac.Pharmacol.46. 371-374 (1994)
• [文献書誌] K.Yanai: "Binding characteristics of a new histamineH3 receptor antagonist.[^3H]S-methylthioperamide:Comparison with [^3H](R)α-methylhistamine" Jap.J.Pharmacol.65. 107-112 (1994)
• [文献書誌] H.Yokoyama: "Clobenproprit,a new histamine H3 receptor antagonist,and electrically-incuced convulsions." Eur.J.Pharmacol.260. 23-28 (1994)
• [文献書誌] K.Meguro: "Effects of thioperamide,a histamine H3-antagonist,on the step-through passive avoidance response in senescence accelerated mice." Pharmac.Biochem.Behav.印刷中 (1994)
• [文献書誌] M.Ichinose: "Antigen-induced airway responses are inhibited by a potassium channel opener." Am.J.Respir.Crit.Care Med.150. 388-393 (1994)
• [文献書誌] K.Onodera: "Prog.Neurobiol." Neuropharmacology of the histaminergic neuron system in the brain and its relationship with behavioral disorders., 18 (1994)