遅発型喘息の発症機構及びその改善のモデル実験系の開発

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 05557023
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 高津 聖志 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10107055)
• 研究分担者: 刈米 アイ 東京大学, 医科学研究所, 教務職員 (50114450) ; 阿久津 郁夫 独協医科大学, アレルギー内科, 助手 (90184126)
• キーワード: I型アレルギー / 遅発型喘息 / 好酸球 / IL-5 / 抗IL-5抗体 / 気道過敏性促進 / モルモット喘息モデル

研究概要

遅発型喘息においては気管支粘膜下に好酸球が湿潤し、サイトカインにより活性化され気道の過敏性を高める。好酸球の湿潤や活性化の度合は喘息症状の重篤度と深い関連がある。IL-5はT細胞やマスト細胞の産生するサイトカインであるが、好酸球の産生、増殖、活性化を促進する。したがって、IL-5とそのレセプターの発現異常がアレルギーにおける好酸球増多を促進し、結果として遅発型アレルギー発症やその予後にも深く関わっていることが類推される。本研究は、遅発型喘息症にIL-5とそのレセプターの発現異常が関与するか否かを明らかにし、その制御法の開発を試みることを目的としている。
本年度は、(i)昨年度の研究で開発されたモルモットの実験系をさらに解析した。OVAの連続的気道感作により、モルモットにOVAに対する気道過敏性を惹起し、OVAチャレンジ後9-12時間をピークとする遅発型の好酸球浸潤と気道過敏性を確認し、抗IL-5抗体投与によりそれが約50%にまで低下することを明らかにした。この結果、モルモットの遅発型喘息発症モデルにおいて、IL-5とそれ以外のサイトカインの関与が示唆された。
(ii)IL-5トランスジェニックマウス(IL-5-Tg)をOVA感作(経気道)しても気道過敏性の増加が見られない。しかし、IL-5-Tgを予めOVAで免疫してからOVA感作(経気道)すると気道過敏性の著名な促進、気道粘膜内への好酸球浸潤がみられることを明らかにした。野性マウスに同様の処置をしても気道過敏性の促進、気道粘膜内への好酸球浸潤はみられなかった。このことから、このIL-5-Tgマウスを用いた遅発型喘息発症モデルにおいても、IL-5プラスほかのサイトカインか微小環境が遅発型喘息の発症に必須であることが示唆された。
(iii)ヒト可溶性IL-5レセプターα鎖(h-sIL-5Rα)を精製しマウスに免疫後、常法により抗h-sIL-5Rα抗体を作成することに成功した。hIL-5の作用を阻害する抗体、好酸球上のhIL-5Rαを同定できるものなど全部で10種類以上の抗体の作成に成功した。(iv)B細胞上のIL-5レセプターを介する細胞シグナル伝達系に異常のある伴性免疫不全マウスでも好酸球上のIL-5レセプターを介するシグナルが正常であることがわかった。

研究成果

• [文献書誌] M.KoiKe他: "IL-5 and its receptor-which role do they play in the immune system." International Archives Allergy and Immunology. 104. 1-9 (1994)
• [文献書誌] T.Fukuda他: "Detection of interleukin-5 messenger RNA and interleukin-5 protein in bronchial biopsies from asthma by in situ hybridization." Journal of Allergy and clinical Immunology. 94. 584-593 (1994)
• [文献書誌] K.Takatsu他: "Interleukin-5 and its receptor system in the immune system and inflammstion." Advance in Immunology. 57. 145-190 (1994)
• [文献書誌] S.Takaki他: "Critical cytoplasmic domain of the IL-5R α chain and its function in IL-5-mediated growth Signal transduction" Journal of Experimental Medicine. 12. 7404-7413 (1994)
• [文献書誌] I.Akutsu: "Passive administration of anti-IL-5-antibody into chronically ovalbuminsensitized guinea pigs induces suppression of eosinophilia" Immunology Letters. (印刷中). (1995)
• [文献書誌] 高津聖志: "IL-5とアレルギー疾患" アレルギー. 43. 1229-1239 (1994)
• [文献書誌] K.Takatsu: "Advances in Cell and Molecular Biology of Membranes and Organelles" JAI Press-, 236 (1994)