| 研究概要 |
原因不明の自己免疫疾患であるシェーグレン症候群は慢性唾液腺炎・乾燥性角結膜炎による組織障害に始まり、やがて慢性関節リウマチその他の重篤な系統的自己免疫疾患を併発し、稀に悪性リンパ腫へ移行することが知られる。この難治疾患の病因の本態の解明とそれに基ずく治療体系の確立を目的として疾患モデルマウスを用いた実験的研究を実施した。自己免疫性唾液腺炎・涙腺炎を自然発症するMRL/1prマウス、および新たに開発した疾患モデルマウスNFS/sldを用い、発症に関与するサイトカインの異常産生・細胞接着分子の関与、および組織破壊に直接関与する浸潤T細胞のT細胞レセプターVβ鎖の特異性などに関して細胞生物学的・分子病理学的解析を加えた。即ち、サイトカインではIL-1,IL-2,IL-4,IL-6,TNF,IFNγ,IL-10の発現異常をRT-PCR法、免疫組織化学法で解析し、IL-1,TNFIL-6,IL-10の唾液腺局所における異常産生が初期病変の発生と密接に関連していることが明きらかとなった。更に接着分子(ICAM-1,LFA-1,Mel-14,CD44)の発現異常、T細胞レセプターVβ鎖のusageの特異性(Vβ8)がin vivoでの実験で明らかにすることが出来た。また、SCIDマウスヘシェーグレン様病変のトランスファーシステムを確立し、抗CD4,抗Vβ8、抗ICAM-1/LFA-1抗体投与によって自己免疫性病変の発症阻止効果を明らかにすることができた。原因不明の自己免疫疾患シェーグレン症候群の発症機構の解明と、病因にもとずく治療的効果に関する実験的アプローチを加え、ヒト疾患の治療への臨床応用の可能性を具体的に呈示することが可能となった。
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