天然物由来の新しい作用機構を有する強心薬の基礎的および応用研究

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 05557103
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 大泉 康 東北大学, 薬学部, 教授 (00006355)
• 研究分担者: 石川 清文 萬有製薬(株), 創薬研究所, 次長 ; 池本 文彦 萬有製薬(株), 創薬研究所, 副所長 ; 松永 公浩 東北大学, 助手 (90222306) ; 古川 賢一 東北大学, 助手 (20165468) ; 中畑 則道 東北大学, 助教授 (60045804)
• キーワード: 強心薬 / ジンゲロール / Ca^<2+>ATPアーゼ

研究概要

筆者らは従来の強心薬とは異なったメカニズムを持つ新しいタイプの薬を見出す研究を行い、生薬から強心成分としてジンゲロールを単離した。強心薬への応用を考慮して、まずこのジンゲロールのイヌ生体位心臓に対する作用を詳細に調べたところ[6]-ジンゲロール(1mg/kg)は約32%、[8]-ジンゲロール(1mg/kg)は約45%、および[10]-ジンゲロール(0.3mg/kg)は約35%の心収縮力増大作用が見られ、その作用持続時間は各々4分、30分、および10分でin vivoでも明らかに強心作用が認められた。次いで、強心機序をさらに詳細に検討した。摘出心臓においてジンゲロールの強心作用はリアノジン処理によって用量依存的に減少するが、その他の種々の阻害剤では影響されなかった。ジンゲロールは心筋や骨格筋のフラグメント筋小胞体Ca^<2+>ポンプ活性を増大させ、また筋小胞体Ca^<2+>-ATPアーゼを顕著に活性化させたが、Na^+K^+-ATPアーゼ、ホスホジエステラーゼなどの収縮の制御を行っている多くの酵素には影響を与えなかった。以上の結果から、ジンゲロールは、筋小胞体Ca^<2+>ポンプ(Ca^<2+>-ATPアーゼ)の活性を直接に高めることによって、収縮時に遊離するCa^<2+>量を増加させるという新しいメカニズムにより強心作用を引き起こすということが確認された。さらに、雄性マウスに対する急性毒性について検討したところ[6]-、[8]-、および[10]-ジンゲロールの各々のLD_<50>(mg/kg i.p.)はいずれも100以上であるという結果が得られた。またジンゲロール誘導体を合成し構造活性相関を検討したところ以下のような結果が得られた。側鎖に窒素原子を導入した3種の誘導体G-305、G-307およびG-337を合成した。これらの誘導体を用いてCa^<2+>ATPアーゼに対する作用を検討したところジンゲロールが3μMで約20%活性化するのに対し、G-307は3μMで逆に約30%の抑制作用が認められた。現在これらの誘導体において強心作用との関連を検討している。

研究成果

• [文献書誌] Kobayashi,M.: "Mechanism of inotropic action of xestoquinone,a novel cardiotonic agent isolated from sea sponge" J.Pharmacol.Exp.Ther.257. 82-89 (1991)
• [文献書誌] Kobayashi,M.: "Xestoquinone,a novel cardiotonic agent activates actomyosin ATPase to change contractility of skinned cardic skeletal muscle fibers" J.Pharmacol.Exp.Ther.257. 90-94 (1991)
• [文献書誌] Ohizumi,Y.: "The mechanism of inotropic action of striatoxin,a novel polypeptide toxin from a marine snail,in isolated cardiac muscle" Br.J.Phrmacol.95. 867-875 (1988)
• [文献書誌] Seino,A.: "The mode of inotropic action of ciguatoxin on guinea-pig cardiac muscle" Br.J.Pharmacol.95. 876-882 (1988)
• [文献書誌] Kobayashi,M.: "Cardinotonic action of [8]-gingerol,an activator of the Ca^<++>-pumping adenosine triphosphate of sarcoplasmic reticulum in guinea pig cardiac muscle" J.Pharmacol.Exp.Ther.246. 667-673 (1988)
• [文献書誌] Kobayashi,M.: "Gingerol,a novel cardiac agent,activates the Ca^<2+>-pumping ATPase in skeletal and cardiac sarcoplasmic reticulum" Biochem.Biophys.Acta.903. 96-102 (1987)