天然物由来の新しい作用機構を有する強心薬の基礎的および応用研究

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 05557103
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 大泉 康 東北大学, 薬学部, 教授 (00006355)
• 研究分担者: 石川 清文 萬有製薬(株), 創薬研究所, 次長 ; 池本 文彦 萬有製薬(株), 創薬研究所, 副所長 ; 松永 公浩 東北大学, 薬学部, 助手 (90222306) ; 古川 賢一 東北大学, 薬学部, 助手 (20165468) ; 中畑 則道 東北大学, 薬学部, 助教授 (60045804)
• キーワード: セストキノン / ジンゲロール / ミオシン / カルシウム / 強心薬 / カルシウムポンプ / エボジアミン / チャンネル

研究概要

1.ジンゲロールの強心作用の解析を更に進めるため、そのアナログを合成し、ジンゲロールとの作用の比較を行なった。ジンゲロールの強心作用の主要メカニズムは筋小胞体カルシウムポンプの活性化である。合成したアナログはいずれも心筋カルシウムポンプの活性化能を有したが、その強さには顕著な差が見られた。そこでその情報を基に更にアナログの合成を行ない、構造-活性相関の解析を進め、ジンゲロールのカルシウムポンプ上の作用点を明らかにしたいと考えている。
2.セストキノンの筋蛋白質ミオシンへの作用を解析した結果、セストキノンがミオシン分子頭部(ミオシンATPase活性中心)の特異的なSH基を化学修飾することにより、アクトミオシンATPase活性を著しく昴進する事が明らかとなった。従って、セストキノンの強心作用は主としてミオシンATPase活性の昴進によるものである事が示された。また、セストキノンで修飾を受けるミオシンのSH基は、従来より知られるSH1、SH2とは異なる、重要な機能を担った新しいSH基である事がわかった(Biochemistry,1995)。そこで現在、マススペクトロメトリーの手法で、このSH基の同定を行っている。これにより、筋収縮の主要蛋白質であるミオシンの構造と機能ならびに筋収縮機構の詳細について、重要な知見が得られると期待される。
全く新しいタイプの強心薬である事が明らかになったエボジアミンの、心筋カルシウム遊離チャンネルに対する作用を解析するため、心筋小胞体からのカルシウム遊離測定システムを確立させた。従来心筋小胞体は膜の透過性が高いため、カルシウム遊離測定は困難とされていたが、詳細な測定条件の検討から、十分使用に耐えるシステムを確立できた。現在そのシステムを使ってエボジアミンの作用の検討を進めている。

研究成果

• [文献書誌] Sakamoto, H.: "Xestoquinone activates skeletal muscle actomyosin ATPase by the modification of myosin sulfhydryl groups probably distinct from sulfhydryl groups SH_1 and SH_2." Biochemistry. 34. 12570-12575 (1995)
• [文献書誌] Takahashi, Y.: "4,6-dibromo-3-hydroxycarbazole(an analogue of caffeine-like Ca^<2+> releaser),a novel type of inhibitors of Ca^<2+>-induced Ca^<2+> release in skeletal muscle sarcoplasmic reticulum" British Journal of Pharmacology. 114. 941-948 (1995)
• [文献書誌] Furukawa, K. -I.: "Regulation of intracellular Ca^<2+> concentration of vascular smooth muscle cells" Journal of Smooth Muscle Research. 31. 21-23 (1995)
• [文献書誌] Ohkura, M.: "The properties of specific binding site of 125I-radioiodinated myotoxin a, novel Ca^<2+> releaser, in skeletal muscle sarcoplasmic reticulum" Journal of Pharmacology and Experimetal Theraputics. 273. 934-939 (1995)
• [文献書誌] Furukawa, K. -I.: "Acidic pH-induced contraction of aortas from normotensive and spontaneously hypertensive rats" British Journal of Pharmacology. (発表予定). (1996)
• [文献書誌] Sasaki, S.: "Stimulation of sarcoplasmic reticulum Ca^<2+> -ATPase by gingerol analogues" Journal of Pharmacy and Pharmacology. (発表予定). (1996)