| 研究課題/領域番号 |
05558095
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
齋藤 洋 東京大学, 薬学部, 教授 (00012625)
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| 研究分担者 |
松木 則夫 東京大学, 薬学部, 助教授 (70126168)
古川 照栄 岐阜薬大, 薬学部, 助教授 (90159129)
木村 宏 滋賀医大, 分子神経生物学研究センター, 教授 (40079736)
西川 克三 金沢医大, 医学部, 教授 (10029960)
大村 裕 日本臓器製薬株式会社, 生物活性科学研究所, 所長 (30019517)
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| キーワード | 線芽細胞成長因子 / FGF / 神経再生・生存 / 遺伝子発現 / 記憶・学習 / 神経突起伸展 |
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| 研究概要 |
線維芽細胞成長因子(FGF)は中枢神経系に多く含有され、培養脳神経細胞に対して強力な生存維持効果を示す。神経栄養因子としての生存維持機能の他に、神経突起の分枝促進、シナプス伝達の可塑性制御、摂食の制御などこれまでにない極めて多様な作用が注目されつつある。アルツハイマー病患者の脳においてFGFが著明に増加することを既に明らかにしているが、本年度はアルツハイマー病におけるFGF-1型受容体発現を定量的PCR法を用いてmRNAレベルで検討した。しかし、受容体では正常脳と差がないことが明らかになった。サブタイプとしては短鎖型および分泌型が主であった。bFGFの核への移行を解析したところbFGF-24kDaは特異的な担体で運ばれるがbFGF-18kDaは拡散によって部分的にしか移行しないことが明らかになった。さらにbFGFに対する中和抗体をビーズに固定化することに成功し、培養毛細血管内皮細胞や血管平滑筋細胞のオートクリン作用による増殖を抑制させた。今後この固定化抗体を用いて生体におけるbFGFの局所的な生理作用を解析することが可能となった。脊髄損傷におけるaFGFの変動を解析したところ、aFGFはNGFとは異なり損傷部位への集積や産生増加は観察されなかった。老化モデルマウスに対してaFGFを1週間に1回皮下投与することにより、学習記憶障害を改善することを明らかにした。これはコリン作動性神経のアセチルコリン産生を高めたことによると考えられた。bFGFによる神経突起の分岐増加作用機序を解析したところ、微小管の重合・脱重合に作用していることが示唆された。また、bFGFがグルタミン酸伝達よりもむしろ抑制性のGABA伝達を調節していることを明らかにした。シナプス可塑性調節に対する全く新しい概念である。
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