種々の自己免疫疾患を個別発症する系統マウス群の育種とその遺伝子解析

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 05558102
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 能勢 眞人 東北大学, 医学部, 助教授 (70030913)
• 研究分担者: 加藤 秀樹 (財)実験動物中央研究所, 室長 (30142053) ; 山本 徳男 東北大学, 遺伝子実験施設, 教授 (30192412) ; 西村 正彦 浜松医科大学, 動物実験施設, 助教授 (20073661)
• キーワード: 膠原病 / 自己免疫病 / 糸球体腎炎 / 血管炎 / 関節炎 / 腎炎原性抗体遺伝子 / 骨髄キメラ / アロタイプ変異

研究概要

自己免疫病、中でも全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性動脈炎などに代表される膠原病は、免疫異常を基盤とするも免疫異常のみではその発症機序を説明出来ない。申請者らは、腎炎、血管炎、関節炎を同一個体に発症するMRL/Mp-lpr/lpr(MRL/lpr)マウスがこれらの発症に、Fas抗原のdeletion mutantである、免疫異常を誘導する突然変異遺伝子lprのみならず、各々の疾患に固有な、かつ遺伝的に分離可能な背景遺伝子が必要であることを明らかにしてきた。そこで、個々の疾患の発症機序を明らかにし、またその背景遺伝子を同定する目的で、これらの疾患を個別発症する系統マウスの育成はその解析を行い、その結果、今年度は以下の事実が明らかとなった。1。MRL/lprマウスと自己免疫病を発症しないC3H/HeJ-lpr/lpr(C3H/lpr)マウスとの交配を通じて得たハイブリッドマウス中から、血管炎のみを発症する系統HMM5を得、この系統の生化学的免疫学的マーカー、マイクロサテライトマーカーによる背景遺伝子の解析を行った。2。関節炎を重篤かつ高頻度に発症する系統マウスを上記ハイブリッドマウスより得、その系統化を進める中で、関節炎がlpr遺伝子の表現型であるリンパ節腫脹を発症する以前の若年齢で既に発症することが明らかとなり、この系統を分離、育成中である。3。申請者らが新たに樹立したMRL/Mp-gld/gld(MRL/gld)マウスの骨髄キメラによる血管炎、腎炎のtransfer実験に成功し、その中で、血管炎の発症には骨髄由来細胞以外の細胞にも発現するMRL系マウス固有の背景遺伝子を必要とするという新たな事実を得た。4。申請者らがMRL/lprマウスより得た腎炎原性抗体遺伝子の塩基配列の解析から、腎炎の背景遺伝子はVH germline gene自体ではなく、多クローン性にそれを引き出す機序にあり、さらに、5。多クローン性にB細胞を活性化するサイトカインEta-1/Opに、アロタイプ変異のあることを明らかにし、このことがMRL系マウスの腎炎感受性遺伝子のひとつである可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Kanno,H.: "Immune complex-degradation ability of macrophages in MRL/Mp-lpr/lpr lupus mice and its regulation by cytokines" Clin.Exp.Immunol.95. 115-121 (1994)
• [文献書誌] Itoh,J.: "Nephritogenic antibodies in MRL/lpr lupus mice:Molecular characteristics in pathological and genetic aspects" Tohoku J.Exp.Med.173. 65-74 (1994)
• [文献書誌] Ono,M.: "Sequence analysis of the germline VH gene corresponding to a nephritogenic antibody in MRL/lpr mice" Clin.Exp.Immunol.(in press).
• [文献書誌] Ono,M.: "A novel germline VH gene encoding a murine nephritogenic autoantibody" Immunogenetics. (in press).
• [文献書誌] 伊藤美津子: "難治性血管炎の動物モデル" 日本臨床. 52. 1982-1986 (1994)
• [文献書誌] 能勢眞人: "膠原病における血管障害-その病理像と発症機序の多様性-" 実験医学. 13. 271-279 (1995)
• [文献書誌] 能勢眞人(分担): "現代病理学大系(第6巻)・免疫" 中山書店,東京, 398 (1994)