種々の自己免疫疾患を個別発症する系統マウス群の育種とその遺伝子解析

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 05558102
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 能勢 眞人 東北大学, 医学部, 助教授 (70030913)
• 研究分担者: 西村 正彦 浜松医科大学, 医学部, 助教授 (20073661)
• キーワード: 膠原病 / 血管炎 / 関節炎 / 糸球体腎炎 / Fas / アポトーンス / 背景遺伝子 / 自己抗体

研究概要

自己免疫病、中でも膠原病は、免疫異常のみではその病態、病理の多様性、さらにはその発症機序を説明出来ない。そこでFas介在性アポトーシス不全により自己免疫を誘導する1pr、あるいはgld遺伝子の発現下で、MRL系マウス固有の背景遺伝子によりはじめて、種々の膠原病を同一個体に発症するMRL/1pr、あるいはMRLgldマウスをモデルとし、個々の疾患の発症機序とその背景遺伝子の解明を目的とした。昨年度に引き続き、これらの疾患を個別発症する系統マウスの育成とその解析を行い、その結果、今年度は新たに以下の事実を明らかにした。1。MRL/1prマウスと膠原病を発症しないC3H/1prマウスとのハイブリッドマウス群を用いて、腎炎、血管炎の発症に関わる背景遺伝子についてのマイクロサテライトマーカーによるリンケージ解析を行い、現在、血管炎に関わる遺伝子座をつきとめつつある。2。上記マウス群より系統化した血管炎のみを発症するHMM5マウスの免疫学的特性を解析する中で、この血管炎の発症には、従来MRL/1prマウスの血管炎発症に重要視されてきた抗DNA抗体やANCAを必要としないことが解った。3。関節炎を重篤かつ高頻度に発症する系統マウスMCRA1を上記ハイブリッドマウスより系統化した。この関節炎は、従来の概念とは異なり、1pr遺伝子の表現型であるリンパ節腫脹を発症する以前の若年齢で既に発症し、また、RFを含めた自己抗体の発現を必要としないことが解った。4。インターフェロンシステムの転写活性化因子であるIRF-1を導入したMRL/1pr-IRF-1マウスを樹立したところ、唾液腺炎、間質性肺炎はMRL/1prマウスと同様に発症するものの、腎炎、血管炎は完全に抑制され、MRL系マウスの膠原病に関わる背景遺伝子の発現が選択的に制御されることが判明した。5。MRL/gldマウスに抗Fas抗体を投与することにより、膠原病の発症予防、さらには治療が可能であることを実証した。6。MRL/gldマウスで細胞移入による疾患のtransferが可能となったことを利用して、腎炎の発症にFasl遺伝子の異常に加え、MRL系マウスの背景遺伝子に規定されたB細胞のintrinsic defectが必要であることを明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Ono, M.: "Sequence analysis of the germ-line V_H gene corresponding to a nephritogenic antibody in MRL/lpr lupus mice" Clin. Exp. Immunol.100. 284-290 (1995)
• [文献書誌] Sohma, Y.: "Accumulation of plasma ceils in atherosclerotic lesions of Watanabe heritable hyperlipiclemic rabbits" Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 92. 4937-4941 (1995)
• [文献書誌] 伊藤美津子: "ループス腎炎の発症材序-実験モデルからの知見" 腎と透析. 38. 35-40 (1995)
• [文献書誌] Ono, M.: "Allelic difference in the nucleotide Sequence of the Eta-1/Op gene transcript" Mol. Immunol.32. 447-448 (1995)
• [文献書誌] Ono, M.: "A new germline V_H gene encoding a mouse nephritogenic auto antibody" Immunogenetics. 42. 426-427 (1995)
• [文献書誌] Nose, M.: "Vascular lesions in mice with a deficit in Fas-mediated apoptosis and their transfer" Int, J. Cardiol.,. (in press).