| 研究課題/領域番号 |
05558102
|
|---|
| 研究種目 |
試験研究(B)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 研究分野 |
実験動物学
|
|---|
| 研究機関 | 東北大学 |
|---|
研究代表者 |
能勢 眞人 東北大学, 医学部, 助教授 (70030913)
|
|---|
| 研究分担者 |
加藤 秀樹 (財)実験動物中央研究所, 室長 (30142053)
山本 徳男 東北大学, 遺伝子実験施設, 教授 (30192412)
西村 正彦 浜松医科大学, 動物実験施設, 助教授 (20073661)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
1993 – 1995
|
| キーワード | 膠原病 / 血管炎 / 関節炎 / 糸球体腎炎 / Fas / アポトーシス / 背景遺伝子 / 自己抗体 |
|---|
| 研究概要 |
1.血管炎あるいは関節炎を個別に発症する系統マウスの樹立:MRL/lprマウスと膠原病を発症しないC3H/lprマウスのハイブリッドより重篤かつ高頻度に血管炎あるいは関節炎のみを発症するマウスの系統化に成功した。それ故、これらの疾患の発症に抑制的あるいは促進的に作用する背景遺伝子が存在すると考えられた。また従来のこれらの疾患の責任因子とされてきた自己抗体が低下しており、自己抗体の病因的意義を明らかにする上でも貴重なモデルとなった。2.血管炎に関わる背景遺伝子のマイクロサテライトマーカーによる解析:血管炎をランダムに発症するMRL/lpr x (XRL/lpr x C3H/lpr) F1マウスでのリンケージ解析により、現在血管炎に関わる遺伝子座を突き止めつつある。3.腎炎原性抗体遺伝子解析による腎炎の遺伝的背景の解析:腎炎の背景遺伝子はgermline VH geneそのものではなく、それを引き出す機序にある結果を得た。4.Eta-1遺伝子のアロタイプ変異とその疾患感受性遺伝子としての可能性:マクロファージを活性化しB細胞を多クローン性に活性化するEta-1/Opの構造遺伝子にMRL/lprとC3H/lprマウス間で機能的に差を生じうる変異を発見した。5.Fas ligand変異遺伝子による膠原病発症:新たにMRL/gldマウスを樹立しMRL/lprマウス同様の膠原病を認めた。これらは抗Fas抗体の投与で抑制された。一方、MRL/lprマウスとは異なり、骨髄キメラが可能となり、血管炎の発症は、腎炎とは異なり、宿主の骨髄細胞以外の細胞にも関わるMRL系マウス固有の背景遺伝子を必要とすることが判った。6.転写活性化因子の導入による背景遺伝子の選択的御:MRL/lprマウスにIRF-1遺伝子を導入したところ、膠原病疾患群の選択的抑制を見た。それ故、膠原病疾患群に関わる背景遺伝子が個々の疾患で異なり、かつ膠原病はIRF-1の発現を誘導する外的あるいは内的要因によっても修飾されうることが明らかとなった。
|
