アンジオテンシンII受容体のレニン-アンジオテンシン系

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 05670100
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 岩尾 洋 大阪市立大学, 医学部, 教授 (00137192)
• キーワード: アンジオテンシン / 受容体 / 心臓 / 腎臓 / 血圧 / アンジオテンシンII受容体拮抗薬 / 臓器障害 / TGF-β1

研究概要

臓器障害の発生直前の自然発症高血圧ラットにアンジオテンシンII受容体拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、Ca拮抗薬などの降圧薬を投与し、薬剤の投与による心肥大、大動脈の動脈硬化、腎障害を形質変換や増殖因子と細胞外基質の変化として分子生物学的および組織学的に検討した。自然発症高血圧ラットは高血圧の進展に伴い心肥大と大動脈の動脈硬化性病変が生じる。心肥大においてはTGF-β1と細胞外基質の増加と平行して心筋細胞の形質が幼若化している。アンジオテンシンII受容体AT1型拮抗薬はこれらの作用を抑制しWKYと同様の傾向にとどめる効果が示された。このことは心臓のレニン-アンジオテンシン系が心肥大の発生に重要な働きをしていることを示唆している。高血圧性の腎障害に伴いTGF-β1、細胞外基質、フィブロネクチン、デスミンの増加が観察される。このような変化はアンジオテンシンII受容体拮抗薬やアンジオテンシン変換酵素阻害薬を投与することによって抑制することが出来た。
マウス顎下腺レニン遺伝子を移入したトランスジェニックラットを用いて自然発症高血圧ラットと同様の実験を行った。このラットにアンジオテンシンII受容体拮抗薬、α・β受容体拮抗薬、Ca拮抗薬などの降圧剤を投与する。この時の薬剤の投与による心肥大を形質変換や増殖因子と細胞外基質の変化として分子生物学的および組織学的に検討した。トランスジェニック・ラットは血圧の上昇に伴い心肥大を併発し、α-ミオシン重鎖、骨格筋α-アクチン、コラーゲン、ラミニン、心房性Na利尿ペプチドの遺伝子発現が増加する。アンジオテンシンII受容体拮抗薬はこれらの遺伝子発現を正常化する。α・β受容体拮抗薬、Ca拮抗薬などの降圧剤の遺伝子発現抑制効果はアンジオテンシンII受容体拮抗薬の効果に比べて弱かった。
以上の成績からレニン-アンジオテンシン系は心肥大に深く関わっており、この系の抑制により抗圧とともに著しい心肥大抑制効果と心筋細胞の形質変換の正常化をもたらす。高血圧性の腎障害に於いても同様の結論が推察できる。

研究成果

• [文献書誌] K.Ohta他: "Role of angiotensin II in extracellular matrix and transfoming growth factor-β1 expression in hypertensive rats" Eur.J.Pharmacol.269. 115-119 (1994)
• [文献書誌] S.Kim他: "AT1 receptor-mediated stimulation by angiotensin II of rat aortic fibronectin gene expression in vivo" Br.J.Pharmacol.113. 662-663 (1994)
• [文献書誌] K.Ohta他: "Cardiac hypertrophy-related gene expression in spontaneously hypertensive rats:crucil role of angiotensin AT1 receptor" Jpn.J.Pharmacol.67. 95-99 (1995)
• [文献書誌] S.Kim他: "Angiotensin II type I receptor antagonist inhibits the gene expression of transforming growth factor-β1 and extracellular matrix in cardiac and vascular tissues of hypertension" J.Pharmacol.Exp.Ther.273. 509-515 (1995)
• [文献書誌] S.Kim他: "Angiotensin II induces cardiac phenotypic modulation and remodeling in vivo in rats" Hypertension. 25. 1252-1259 (1995)
• [文献書誌] A.Hamaguchi他: "Transforming growth factor-β1 expression and phenotype modulation in the kidney of hypertensive rats" Hypertension. 26. 199-207 (1995)