レトロウイルス感染と自己免疫疾患の相関に関する分子免疫学的研究

1994 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 05670208
• 研究種目: 一般研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 広瀬 幸子 順天堂大学, 医学部, 助教授 (00127127)
• 研究分担者: 脇屋 緑 順天堂大学, 医学部, 助手 (00220848)
• 研究期間 (年度): 1993 – 1994
• キーワード: 全身性エリテマトーデス / CD5B細胞 / 抗gp70抗体 / 抗DNA抗体 / 抗ヒストン抗体 / 抗体可変領域遺伝子 / レトロウイルス / 体細胞突然変異

研究概要

全身性エリテマトーデス(SLE)のモデルマウス系であるNew Zealandマウスには、加齢に伴いヒトSLEの場合と同様の高度の免疫複合体性ループス腎炎が発症する。このループス腎炎の発症には、マウスの内在性C型レトロウイルスの粒子膜抗原gp70に対する抗体応答が重要な役割を担っている。病変糸球体には、gp70抗gp70免疫複合体の沈着が証明され、レトロウイルス感染がこのマウス系のSLE病態発症に関与している可能性が強く示唆される。New Zealandマウスには生後早期から血中にgp70が大量に発現されているので、病態発症は加齢に伴い産生される抗gp70抗体に依存した現象と考えられる。我々の従来からの解析で、抗gp70抗体応答は、このマウスにみられる抗DNA抗体や抗ヒストン抗体の産生と極めてよく相関を示すことが明かとなっている。
一個体のマウスから抗gp70抗体、抗DNA抗体および抗ヒストン抗体を産生するモノクローナル抗体を多数樹立し、これらの抗体の可変領域遺伝子の塩基配列を決定することにより、その相互関係を解析した。その結果、これら3種類の抗体を産生するB細胞は、いずれもクローン性に増殖していることから、これらはいずれもクローン性増殖を示すCD5B細胞由来であることが示唆された。しかし、抗DNA抗体と抗ヒストン抗体が、同一のCD5B細胞から抗体可変領域遺伝子に体細胞突然変異を起こすことにより、その抗体特異性を獲得すると考えられたのに対して、抗gp70抗体はこれらとは異なるクローンに属するCD5B細胞に由来すると考えられた。抗gp70抗体の可変領域遺伝子にも体細胞突然変異が認められること、クローン性増殖を示すのはgp70のC末端に反応する抗体であること、からgp70のC末端領域が抗gp70抗体の選択と増殖に関与している可能性が高い。

研究成果

• [文献書誌] Kanno,K.,Abe,i1.,Okada,T.,Hirose,S.et al.: "Differential sensitivity to interleukins of CD5^+ and CD5^+ anti-DNA antibody-producing B cells in murine lupus." Auto immunity. 14. 205-214 (1993)
• [文献書誌] Okamoto,H.,Nishimura,H.,Shinozaki,A.,Zhang,D.,Hirose,S.&Shirai,T.: "H-2^Z homozygous New Zealand mice as a model for B-cell chronic lymphocytic leukemia:elrvated bc1-2 expression in CD5 B cells at premalignant stages." Jpn.J.Cancer Res.84. 1273-1278 (1993)
• [文献書誌] Hirose,S.Wakiya,i1.,Kawano-Nishi,Y.,Yi,J.,Sanokawa,R.et al.: "Somatic diversification and affinity maturation of IgM and IgG anti-DNA antibodies in murine lupus." Eur.J.Immunol.23. 2813-2820 (1993)
• [文献書誌] Hirose,S.,Zhang,D.,Nozawa,S.,Nishimura,H.,& Shirai,T.: "The E-1inked subregion of the major histocompatibility complex down-regulates autoimmunity in NZB×NZW F1 mice." Immunogenetics. 40. 150-153 (1994)
• [文献書誌] Hirose,S.,Tsurui,H.,Nishimura,H.,Jiang,Y.,& Shirai,T.: "Mapping of a gene for hypergammaglobulinemia to the distal region on chromosome 4 in NZB mice and its contribution to systemic lupus erythematosus in(NZB×NZW)F1 mice." Int.Immunol. 6. 1857-1864 (1994)
• [文献書誌] Hirose,S.,Okamoto,H.,Shinozaki,A.,Tsurui,H.,Nishimura,H.& Shirai,T.: "Genetic factors predisposing to and genetic alterations in murine B-cell chronic lymphocytic leukemia." Cencer Detection and Prevention. in press. (1995)
• [文献書誌] 広瀬,幸子: "自己免疫とトレランス NZB/W F1マウスの最近の知見" 中外医学社, 63-73 (1993)
• [文献書誌] 広瀬,幸子: "現代病理学大系6 全身性エリテマトーデス(SLE)" 中山書店, 336-346 (1994)