遺伝子発現を介した抗不整脈薬の作用機序に関する研究

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 05670604
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 神谷 香一郎 名古屋大学, 環境医学研究所, 助手 (50194973)
• 研究分担者: 外山 淳治 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (20023658) ; 児玉 逸雄 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (30124720) ; 神部 福司 名古屋大学, 環境医学研究所, 助手 (00211871)
• キーワード: アミオダロン / イオンチャネル / 活動電位 / 遺伝子 / カリウム電流

研究概要

抗不整脈薬アミオダロンは強力な抗不整脈作用を有し、他の群の抗不整脈薬に抵抗性の難治性不整脈の治療に有効とされている。アミオダロンの薬効には際だった特徴があり、臨床的効果が発現するのに経口投与を開始して数週を要することが知られている。数週をかけて生じるこのような薬理作用の細胞電気生理学的機序については未だ不明である。本研究では、家兎tぽにアミオダロンを長期間連続投与し、心室筋細胞を単離して活動電位や各種膜イオン電流を測定した。無処置家兎に同薬剤を潅流して急性効果を比較して観察した。また、アミオダロン慢性投与時のこれらのイオン電流の変化がKチャネル遺伝子の発現を介する可能性を検討する目的で、心筋Kチャネル遺伝子群の中で最も多量に発現しているKv1.5の_mRNA量を測定した。アミオダロン100mg/Kg/dayを4週間経口投与した家兎では、心室筋の活動電位持続時間が延長し、再分極K電流である一過性外向き電流(Ito)と遅延整流外向き電流(IK)が両者とも減少した。そして同薬物の急性投与ではこのような電気生理学的作用が得られないことがわかった。ラットにアミオダロン100mg/Kg/dayを4週間にわたって経口投与し、投与最終日翌日に心臓を摘出した。心筋RNAを抽出し、Kv1.5 _cDNAをプローベとしてノザンブロット法を行った。Kv1.5は約2.5Kb のバンドとして描出され、その放射活性を定量すると、アミオダロン長期投与によりKv1.5の_mRNA量は約40%(n=7)減少した。本研究の結果、アミオダロンの長期投与は心筋Kチャネルクローンの_mRNAの量を減少させることが明らかとなり、K電流の減少がチャネル遺伝子の発現抑制を介したKチャネルの調節によることが示唆された。抗不整脈薬による抗不整脈作用や突然死の予防に、イオンチャネル遺伝子の発現調節を介した電気生理学的作用が寄与する可能性が指摘された。

研究成果

• [文献書誌] 神谷香一郎: "Amiodarone急性投与が家兎単離心室筋細胞に及ぼす電気生理学的作用" 名古屋大学環境医学研究所年報. 44. 230-232 (1993)
• [文献書誌] 神谷香一郎: "家兎心筋K電流に対するamiodaroneの急性及び慢性作用の比較" 名古屋大学環境医学研究所年報. 45. 172-174 (1994)
• [文献書誌] KAMIYA Kaichiro: "Acute effects of amiodarone on action potentials and ionic currents in single rabbit ventricular myocytes." Environmental Medicine. 37. 179-182 (1993)
• [文献書誌] KAMIYA Kaichiro: "Development of transient outward current in neonatal rat ventricular myocytes during long-term primary culture." Environmental Medicine. 38. 61-64 (1994)
• [文献書誌] KAMIYA Kaichiro: "Acute and chronic effects of amiodarone on the repolarizing currents of single rabbit ventricular myocytes." Environmental Medicine. 38. 155-158 (1994)
• [文献書誌] TOYAMA Junji: "Ca2+calmodulin mediated modulation of the electrical coupling of ventriclar myocytes isolated from guinea pig heart." Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 26. 1007-1015 (1994)
• [文献書誌] TOYAMA Junji: "Electropharmacological Control of Cardiac Arrhythmias" eds.SINGH BN,WELLENS HJJ,HIRAOKAM Futura Publishing Company,Mount Kisco,NY, 746 (1994)