動脈硬化の発生および病態に及ぼすナトリウム利尿ペプチドの影響

1993 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 05670622
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 久木山 清貴 熊本大学, 医学部, 助手 (00225129)
• 研究分担者: 泰江 弘文 熊本大学, 医学部, 教授 (40174502)
• キーワード: Natriuretic Peptides / Atherosclerosis / Neutral Endopeptidase / Oxidized IDL / Lysophosphatidylcholine / Oxysterol / Endothelial cell

研究概要

ナトリウム(Na)利尿ペプチドであるAtrial Natriuretic Peptide (ANP)及びBrain Natriuretic Peptide(BNP)が、各種心疾患の心筋から産生・分泌され、血中に増加すると、また、Na利尿ペプチドの一つであるC-type Natriuretic Peptide(CNP)が血管内皮細胞において産生・分泌されていることが知られている。これらのNa利尿ペプチドが血管病変、特に動脈硬化の発生・進展にどのような影響を与えているかを検討した。
1.変性LDLはCNPの内皮細胞からの産生・分泌を抑制することを明らかにした。変性LDLの脂質分画がその作用中心であり、特に7-ketocholesterolが重要な役割を果たしていることが判明した。CNPは血管内皮細胞において産生・分泌され血管平滑筋細胞の増殖抑制能を有することが知られている。今回の研究において、変性LDLまたはOxysteolが血管内皮からのCNPの産生・分泌を抑制することが明らかとなったが、変性DLDはCNPの産生を抑制することで血管壁細胞の増殖を増強させている可能性があり、変性LDLの動脈硬化の病態における役割が新たに判明した。2.Neutral Endopeptidase(NEP)InhibitorであるUK-79300の経口投与により、高コレステロール食ウサギにおける粥状動脈硬化の発生が抑制された。同時にプラズマコレステロールの濃度が減少することを明らかにした。NEPは、Na利尿ペプチドを初めとして、様々の血管作動性ペプチドを基質とする酵素で近年、血管内皮細胞にも存在することが明らかにされた。今回の研究においてNEP Inhibitorが、粥状動脈硬化の発生を抑制したことは、NEPが粥状動脈硬化の発生・進展に関与していることを示唆し、NEP Inhibitorが、動脈硬化の新たな予防および治療剤として確立される可能性がある。

研究成果

• [文献書誌] Kiyotaka Kugiyama: "Transferable lipids in oxidized low-density lipoprotein stimulate plasminogen activator inhibitor-1 and inhibit tissue-type plasminogen activator release from endothelial cells" Circulation Research. 73. 335-343 (1993)
• [文献書誌] Masamichi Ohgushi: "Protein kinase C inhibitors prevent impairment of endothelium-dependent relaxation by oxidatively modified LDL" Arteriosclerosis and Thrombosis. 13. 1525-1532 (1993)
• [文献書誌] Earl L.Mangin Jr.: "Effects of lysolipids and oxidatively modified low density lipoprotein on endothelium-dependent relaxtion of rabbit aorta" Circulation Research. 72. 161-166 (1993)
• [文献書誌] Toyoaki Murohara: "Activated human polymorphonuclear leukocytes elicit endothelium-dependent contraction in isolated pig coronary arteies" Journal of Cardiovascular Pharmacology. 21. 760-766 (1993)
• [文献書誌] Masamichi Ohgushi: "Contraction and endothelium dependent relaxation via alpha adrenoreceptors are variable in various pig arteries" Cardiovascular Research. 27. 779-784 (1993)
• [文献書誌] Seigo Sugiyama: "Lysophosphatidylcholine in oxidized low-density lipoprotein increases endothelial susceptibility to polymorphonuclear leukocyte-induced endothe-lial dysfunction in porcine coronary arteries:role of protein kinase C" Circulation Research. 74,(in press). (1994)