細胞膜機能から見た高血圧の病態生理と治療に関する研究

1993 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 05670631
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 津田 和志 和歌山県立医科大学, 循環器内科, 講師 (90217315)
• 研究分担者: 西尾 一郎 和歌山県立医科大学, 循環器内科, 教授 (40089165)
• キーワード: 高血圧 / 細胞膜異常 / 中枢神経系 / 神経伝達物質 / Norepinephrine Release / グルタミン酸レセプター / Bradykinin / 高血圧自然発症ラット

研究概要

近年、細胞膜異常をはじめとする細胞レベルでの変化が高血圧の成因に一部関与する可能性が提唱され、それらが神経伝達物質遊離量の変動や血管反応性の亢進、心収縮力の増大等を引き起こすと考えられる様になった。そこで本研究では、まず、実験高血圧ラットの中枢神経系における神経伝達物質遊離量を測定し、それらに及ぼす細胞膜レセプター作動薬(本年度はグルタミン酸レセプターに焦点をあてた)やぺプチドホルモン等の内因性因子(Bradykinin:BK)の影響を観察した。グルタミン酸レセプターの内因性agonistであるL-glutamate(L-Glu)はラット延髄からのNorepinephrine(NE)releaseを著明に増加させた。また、L-GluのNE release増加作用はN-methyl-D-aspartate(NMDA)レセプターのallosteric agonistであるglycineによって増強され、逆にNMDAレセプターのantagonistであるMK-801によって拮抗された。さらに高血圧自然発症ラット(SHR)の延髄からのNE releaseをL-Gluやglycineは対照Wistar-Kyoto(WKY)ラットに比し著明に増加させた。この成績は、L-Gluが主にNMDA受容体を介しNE releaseを増加させ、さらに高血圧ではNMDA受容体によるNE release調節異常が存在することを示唆するものと考えられる。一方、ペプチドホルモンのひとつであるBKはラット視床下部からのNE releaseを濃度依存性に増加させ、その作用はCa^<2+>-channel agonist,BayK 8644によって増強された。またBKとBayK 8644によるNE release増加効果はSHRでWKYに比し亢進していた。以上より、高血圧の中枢神経系ではグルタミン酸レセプター活性の変動や内因性因子に対する感受性の変化が認められ、その一部はCa^<2+>動態に関連したものと考えられる。そして、これらによる中枢交感神経活性調節異常が高血圧の成因、維持に一部関与する可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Tsuda K, Tsuda S, Goldstein M et al.: "Effects of bradykinin on [^3H]norepinephrine release in rat hypothalamus" Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. 20. 787-791 (1993)
• [文献書誌] Tsuda K, Tsuda S, Nishio I et al.: "Effects of nicardipine on the release of acetylcholine in the rat central nervous system" Japanese Circulation Journal. 57. 993-999 (1993)
• [文献書誌] Tsuda K, Nishio I, Masuyama Y: "Membrane fluidity of erythrocytes and its modulation by ouabain in essential hypertension" Free Radical Research Communications. 19(suppl). S163-S169 (1993)
• [文献書誌] Tsuda K, Tsuda S, Goldstein M, Masuyama Y: "Effects of verapamil and diltiazem on dopamine release in the central nervous system of spontaneously hypertensive rats" Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. 20. 641-645 (1993)
• [文献書誌] Tsuda K, Masuyama Y: "Effects of neurotensin on norepinephrine release in blood vessels of spontaneously hypertensive rats" American Journal of Hypertension. 6. 473-479 (1993)
• [文献書誌] Tsuda K, Tsuda S, Nishio I et al.: "Glutamatergic regulation of [^3H]noradrenalilne release in the medulla oblongata of normotensive and spontaneously hypertensive rats" Journal of Hypertension. (in press).