膵B細胞のブドウ糖認識機構-ATP感受性K^+チャネル非依存性経路の解明-

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 05670852
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 相澤 徹 信州大学, 医学部, 助教授 (90150896)
• 研究分担者: 石原 藤樹 信州大学, 医学部, 助手 ; 市川 和夫 信州大学, 医学部, 講師 (40159835)
• キーワード: 膵B細胞 / インスリン / ATP感受性K^+チャネル / 糖尿病 / ブドウ糖

研究概要

今年度は主としてATP感受性K^+チャネル非依存性のブドウ糖によるインスリン分泌刺激機構と糖尿病の関係を解明した。
1.肥満型糖尿病を発症するOLETFラットでは糖尿病発症前(3週令)から膵B細胞のブドウ糖に対する過剰反応が存在し、ATP感受性K^+チャネル非依存性の経路を介したブドウ糖によるインスリン分泌刺激のみを測定すると、こうした過剰反応がなかった。従って、主としてATP感受性K^+チャネルに依存した経路に異常があり、インスリンの過剰分泌がおこり、肥満、インスリン抵抗性をきたし、糖尿病発症に至ると考えられた。この仮説を実証すべくATP感受性K^+チャネルの閉鎖阻害剤であるジアゾキシドを糖尿病発症前からOLETFラットに投与し続けたところ、糖尿病、肥満、インスリン抵抗性の発症を予防することができた。遺伝的に規定された糖尿病発症を薬剤で予防できた最初の例である。
2.非肥満型糖尿病を発症するGKラットでは3週令で既に高血糖が存在した。従ってここでみられた膵B細胞の異常が糖尿病の原因なのか、あるいは過血糖の結果生じた二次的な変化かは厳密には不明である。いづれにせよ、この週令のGKラット膵B細胞ではATP感受性K^+チャネルに依存したブドウ糖作用が障害されており、ブドウ糖に対するB細胞の感受性が低下していた。一方ATP感受性K^+チャネル非依存性のブドウ糖作用は障害されていなかった。
これらの結果からATP感受性K^+チャネル非依存性のブドウ糖作用は従来から知られていたATP感受性K^+チャネルに依存したブドウ糖作用に異常が生じた場合、そうした異常を打ち消す方向に作働しているある種の防御機構をなしている可能性が示された。今後の糖尿病の治療、予防を考える上で極めて示唆に富む結果である。

研究成果

• [文献書誌] Aizawa T.,et al.: "Prophyiaxis of genetically determined ciabetes by ciazoxide: a study in a rat model of naturally occuring obese diabetes." J Pharmacol Exp Ther. 275. 194-199 (1995)
• [文献書誌] Aizawa T.,et al.: "Effects of thapsigargin, an intracellular Ca^<2+> pump inhibitor, on insulin reiease by rat pancreatic B-cell." Life Sci. 57. 1375-1381 (1995)
• [文献書誌] Ohnota H.,et al.: "in vitro insulinotropic action of a new non-suiphonyturea hypoglycaemic agent, caicium(25) -2-benzyl-3-(cishexahydro-2-isoindolinyi-carbonyl) propionate-dihydrate(KAD-1299), in rat pancreatic B-cell." Biochem Pharmacol. 49. 165-171 (1995)
• [文献書誌] Sato Y.,et al.: "Glucose-induced insulin release by pancreatic islets is enhanced in rats with naturally occurring pbese nonlnsulin-dependent diabetes." Horm Metab Res. 27. 299-301 (1995)
• [文献書誌] Taguchi N.,et al.: "Mechanism of glucose-induced biphasic insulin release by pancreatic B-cell: physiological role of ATP-sensitive K^+ channel-independent glucose action." Endocrinology. 136. 3942-3948 (1995)
• [文献書誌] Komatsu M.,et al.: "Glucose stimulation of insulin release in the absence of extracellular Ca^<2+> and in the absence of any rise in intracellular Ca^<2+> in rat pancreatic islets." Proc Natl Acad Sci, USA. 92. 10728-10732 (1995)
• [文献書誌] 田口奈穂子,他: "ジアゾキドによる肥満非インスリン依存型糖尿病の発症予防" 日本臨床代謝学会記録. 31. 178-179 (1995)
• [文献書誌] 相澤徹,他: "分子糖尿病学の進歩1995" 金原出版, 7 (1995)
• [文献書誌] 浅輪孝幸,他: "糖尿病研究ストラテジー" 秀潤社, 3 (1995)