高血糖と血管の老化:ラジカルスカベンジャー機能異常と内皮細胞活性化遺伝子発現

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 05670854
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 柏木 厚典 滋賀医科大学, 医学部, 講師 (20127210)
• 研究分担者: 前川 聡 滋賀医科大学, 医学部, 助手 (00209363)
• キーワード: 糖尿病 / 老化 / 高血糖 / 血管内皮細胞 / 酸化ストレス / ICAM-1 / 酸化LDL / グルタチオンレドックスサイクスル

研究概要

老化・糖尿病における動脈硬化症の発症・進展を誘導する要因として、血管壁における活性型酵素の産性と分解の調節異常が重要である。特に高血糖は血管内皮細胞での活性酸素処理の異常をきたし、その結果過剰となった活性型酸素により血管内皮細胞の活性化をきたす遺伝子発現が誘導され、血管機能が障害される可能性がある。そこで本研究では、
1)高血糖下でのペントース燐酸経路活性化異常とグルタチオンレドックス(GR)サイクルの活性低下:高グルコース状態で、活性酸素処理系として重要なGRサイクルの活性低下による血管内皮細胞障害を報告した(Kashiwagi et al Diabetes 1992,Kashiwagi et al.Diabetologia 1994,Asahina et al Diabetes 1995)。これら異常は、アシドーシス状態でも認められた(Ikebuchi et al Metabolism 1993)。これら異常はラジカルスカベンジャーにより改善し(Kashiwagi et al.Diabetes 1991 1991)、更にピルビン酸により是正された(kashiwagi et al Am J Physiol 投稿中)。
2)高血糖状態に伴う血管内皮細胞の活性化遺伝子発現異常:高グルコース状態は浸透圧効果を介して細胞間接着因子(ICAN-1)の遺伝子発現を特異的に誘導し、単球の内皮細胞への接着を増強する(Taki et al.Atherosclerosis投稿中)。しかしこの作用は酸化ストレスの亢進によるものではなかった。
3)酸化LDLによる血管内皮細胞遺伝子発現異常:酸化LDLまたはその主要な構成要素であるLysoPCにより血管内皮細胞で単球遊走因子MCP-1(Monocyte chemoattractant protein-1)の遺伝子発現が誘導された(Takahara et al Metabolism投稿中)。
「まとめ」このような結果から糖尿病に伴う代謝異常(高血糖・高浸透圧・アシドーシス、脂質酸化)により、血管内皮質細胞は酸化ストレスの影響を受け易く、更に糖尿病状態では、単球と血管内皮細胞間相互作用が増強され、糖尿病性血管障害を導く可能性が示された。今後血管の老化を予防するという観点から、糖尿病患者でin vivoにおける酸化ストレスを抑制する臨床的研究を行うと共に、糖尿病患者における酸化LDL濃度の検討とその是正を検討する。

研究成果

• [文献書誌] Ikebuchi,M.: "Effect of medium pII on glutathione redox cycle in cultured human umbilical vein endothelial cells." Metabolism. 42. 1121-1126 (1993)
• [文献書誌] Kashiwagi,A: "An insufficient hexose monophosphate shunt activity as a cause of abnormal radical scavenging function in endothelial cells sultured in high glucose media." Diabetes. 41. 18A- (1992)
• [文献書誌] Kashiwagi,A: "Abnormal glutathione metabolism and increased cytotoxicity caused by H202 in human umbilical vein endothelial cells cultured in high glucose medium." Diabetologia. 37. 264-269 (1994)
• [文献書誌] Takagi,Y: "Significance of fructose autoxidtion in protein oxidation and formation of advanced glycation end product." J Diabetic Coml. (In press). (1995)
• [文献書誌] Asahina,T.: "Impaired activation of glucose oxidation and NADPH supply in human endothelial cells exposed to H202 in high glucose medium." Diabetes. (In press). (1995)
• [文献書誌] Kashiwagi,A.: "Glucose metabolism and radical scavenger dysfunction in endothelial cells." Diabetes. (Supplement)(In press). (1995)
• [文献書誌] Kashiwagi,A.: "Recent advances in endothelial cell dysfunction in diabetes." Churchill Livingstone, 286 (1994)
• [文献書誌] Kashiwagi,A.: "Diabetes" Elsevier Science Publisher, 679-682 (1991)