抗接着分子抗体を用いたI型糖尿病発症阻止(免疫寛容誘導)機構の解明

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 05670864
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 天野 和彦 神戸大学, 医学部, 助手 (20231988)
• 研究分担者: 横野 浩一 神戸大学, 医学部・附属病院, 講師 (50144580)
• キーワード: インスリン依存型糖尿病 / NODマウス / 接着分子 / 免疫学的寛容誘導 / ICAM-1 / LFA-1 / VCAM-1 / VLA-4 / 受身移入 / NOD-scid

研究概要

接着分子はリガンド間の接着により反応を開始し、T細胞の機能等に関与している。接着分子LFA1/ICAM1、VLA4/VCAM1に対する特異的な抗体を使用し、自己免疫性糖尿病モデル動物のNODマウスを用いて解析を試みた。LFA1/ICAM1とNODマウスの自己免疫性糖尿病との関係を報告した結果は抗LFA-1/ ICAM-1抗体の投与が抗炎症効果・免疫学的寛容誘導を示唆した。更にラ島炎発症前の両抗体短期投与による長期発症阻止が可能で、この阻止機構は両分子の一過性阻止によるβ細胞に対する寛容誘導の成績を得た。即ち、抗体投与NOD脾細胞をNODscidに移入しても膵ラ島炎(-)で、また抗体投与NOD脾細胞の発症抑制活性は弱く、サイクロフォスファマイドにても再発症させ得なかった。以上、両抗体による予防はNODの若齢期のβ細胞抗原に対する自己反応性T細胞のpriming阻害による糖尿病発症T細胞の誘導阻止の結果である事が示唆された。かつ従来の報告とは異なり膵ラ島炎の免疫電顕の検討によりICAM1が膵ラ島浸潤単核球に接近したβ細胞上の発現している事を示し、この分子を介してのCD8陽性細胞障害性T細胞によるβ細胞抗原の認識・細胞破壊促進を報告した。次にVLA4/VCAM1に特異的な抗体を投与した結果、長期投与群で糖尿病発症・膵ラ島炎を抑制したが一方、短期投与群では両者ともに抑制はなかった。この結果よりVLA4/VCAM1は遊走に特異的に関与していると考え、γ線照射マウスに糖尿病NOD脾細胞と抗体投与を行い糖尿病発症抑制率を検討した結果、抗体投与群で糖尿病発症が阻止され遊走阻止を確認しえた。更にEffector細胞活性有無検討のため、抗体投与終了後の脾細胞をNODscidに受身移入し累積糖尿病発症を調べた結果、VLA4/VCAM1の阻害は寛容誘導をし得ないことが判明した。

研究成果

• [文献書誌] Hasegawa Y,Amano K et al.: "Prevention of Autoimmune Insulin-dependent Diabetes in NOD Mice by Anti-LFA-1 and Anti-ICAM-1 Monoclonal Antibodies." International Immunology. 6. 831-838 (1994)
• [文献書誌] 天野和彦,他: "NODマウスにおける接着分子の関与と発症予防への応用." VITA. 11. 19-25 (1994)
• [文献書誌] 天野和彦,他: "自己免疫性糖尿病モデル動物(NODマウス)におけるトレランス誘導-細胞間接着分子の関与-." 臨床免疫学会会誌. 17. 711-714 (1994)
• [文献書誌] 天野和彦,他: "自己免疫性臓器炎の治療(I型糖尿病モデル)-抗接着分子抗体による免疫学的寛容の誘導-." 臨床免疫. 27. 33-39 (1995)
• [文献書誌] 八木規夫,天野和彦,他: "NODマウス膵ラ島炎部の免疫組織学的検索." 現代医療. 26. 1-3 (1994)
• [文献書誌] Yagi N,Amano K et al.: "Role of Intercellular Adhesion Molecule-1 on the Destruction of Pancreatic β Cells in Murine Autoimmune Diabetes." Diabetes. (in press).
• [文献書誌] 天野和彦,他: "糖尿病記録号1993 (p.95〜100)" 医学図書出版株式会社, 296 (1994)