不安・恐怖による鎮痛効果発現の生理的意義とこれを指標とした抗不安薬の開発

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 05671831
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 高橋 正克 長崎大学, 薬学部, 助教授 (90112383)
• キーワード: モルヒネ / 心理的ストレス / 耐性 / 精神的依存 / 情動 / 抗不安薬 / 学習・記憶 / 高架式十字型迷路

研究概要

身体的侵襲を伴わない心理的ストレス(PSY ストレス、commumnication box)併用負荷によって抑制されるモルヒネ鎮痛効果に対する耐性形成の機構における不安・恐怖などの情動要因の役割を検討した。1.ガン性疼痛患者ではモルヒネ耐性や存在が生じにくいとの臨床知見から、formalin による実験的疼痛動物モデル(マウス)を作製し、耐性形成の有無、情動要因の関与を検討したところ、動物モデルではモルヒネ連日投与による耐性形成が遅延し、diazapam 前処置によってこの遅延効果は消失した。遅延効果に痛みに伴う情動要因の関与が示され、臨床知見を支持した。一方、PSY ストレスによるモルヒネ耐性形成の抑制はオピオイドκ受容体拮抗薬 nor-BNI で消失するが、formalin による効果は影響されず、両機構の相違も示された。2.PSY ストレス負荷による情動の変容を高架式十字型迷路試験法で検討した。PSY ストレスのテスト直前の負荷では、open arm への滞在時間を延長し、不安増強作用が見られた。この作用は負荷 2 時間後にはほぼ消失した。diazepam の抗不安作用はストレス負荷直後の不安作用には影響しないが、ストレス負荷 2 時間後では diazaepam 作用は有意に減弱された。このことは、PSY ストレス負荷が持続して、情動に何らかの変容を来すことを示唆しており、PSY ストレス負荷 2 時間後のモルヒネ投与によっても耐形形成が抑制される成績を裏付けた。3.モルヒネの精神依存形成能に対するストレス負荷の影響を条件場所嗜好試験法で検討した。モルヒネ依存形成能に重要な強化効果で確認できた。PSY ストレスはそれ自身では場所嫌悪効果を示したが、モルヒネの強化効果は増強した。ストレスによる不安・恐怖は、モルヒネ連用による耐性形成を抑制する一方、精神依存形成を増強する可能性が示された。4.耐性形成と共通の機構の存在が示唆される学習・記憶過程に対し、PSY ストレスは獲得過程を増強することが示された。

研究成果

• [文献書誌] Shogo Tokuyama: "Involvement of serotonergic receptor subtypes in the production of antinociception by psychological stress in mice." Japan.J.Pharmacol.61. 237-242 (1993)
• [文献書誌] A.F.M.M.Rahman: "Development of tolerance to morphine antinociception in the mice treated with nociceptive stimulants" Japan.J.Pharmacol.63. 59-64 (1993)
• [文献書誌] 金戸 洋: "疼痛状態下でのモルヒネ耐性の形成" 精神薬療基金研究年報. 24. 88-93 (1993)
• [文献書誌] 金戸 洋: "麻薬性鎮痛薬に対する耐性・依存形成の抑制に関する研究-疼痛モデルマウスにおける研究-" 薬物依存の発生機序と臨床及び治療に関する研究-平成4年度研究成果報告書-厚生省「精神・神経疾患研究委託費」. 27-34 (1993)
• [文献書誌] A.F.M.M.Rahman: "Involvement of pain associated anxiety in the development of morphine tolerance in formalin treated mice." Japan.J.Pharmacol.65. 313-317 (1994)
• [文献書誌] A.F.M.M.Rahman: "Morphine dependence with or without tolerance in formalin-treated mice:further evidence for the dissociation." Japan.J.Pharmacol.66. 277-280 (1994)
• [文献書誌] 金戸 洋: "情動ストレス反応の機構解明とこれに基づく抗不安薬の検定法の開発21GC07:精神薬療基金研究年報" 25. 77-83 (1994)
• [文献書誌] Luis Jodar: "Trends in physiological role of poioids in psychoeuroendocrine-immune network" Japan.J.Psychopharmacol.14. 195-214 (1994)
• [文献書誌] Luis Jodar: "Effect of footshock-, psychological-and forced swimming-stress on the learning and memory processes: Involvement of poioidergic phthways." Japan.J.Pharmacol.67(in press). (1995)