高血圧発症時の降圧系としてのキニン系の役割と新しい抗高血圧薬の開発

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 05671904
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 馬嶋 正隆 北里大学, 医学部, 講師 (70181641)
• キーワード: キニン / キニナーゼ / ド-カ食塩高血圧 / キニノーゲン / キニン拮抗薬 / ポストスタチン / エベラクトンB

研究概要

1)キニンの尿中・血中分解経路を既報(Adv.Exp.Med.Biol.294;331,1989)に従いHPLCで分析し、キニナーゼ阻害薬を見出した。ラット血中あるいは炎症巣でのキニン分解はキニナーゼI.IIで全て説明でき、キニナーゼIIが優位(全活性の75%)であり、これはカプトプリルで阻害される。これに対し、尿中ではキニナーゼI・IIの関与はすくなく(全活性の15%以下)、neutral endopeptidase(NEP)の関与も全活性の45%以下である。尿中キニナーゼによるキニンの分解経路は極めて特殊で、従来報告のあるキニナーゼと異なり、Cardox ypeptidase Y-like(CPY)のキニナーゼが存在し、これが総活性の半ば以上になる。尿中キニナーゼ阻害薬をスクリーニングしたところ、post proline cleaving enzyme阻害薬として報告のあるpoststatinが、NEPおよびCPYの両者を阻害し、ebelactone Bが、CPYを強く阻害することが判明した。またebelactone Bの阻害特異性は高く、膵臓由来のCarboxyp eptidase AおよびBに対しては阻害活性を全く示さなかった。
2)生理的食塩水を静脈内に負荷した、麻酔下のSD系ラットにpoststatinおよびebelactone Bを、投与すると尿量の増大、尿中ナトリウム排泄量の増大をみとめた。キニンの尿中排泄増大が同時に起き、この増大したキニンが尿量・尿中ナトリウム排泄増大を起こしていることが、キニン拮抗薬の同時投与で明らかにされた。
3)poststatinおよびebelactone Bを、DOCA-salt高血圧ラットに投与し血圧への効果を調べた。アンギオテンシン変換酵素阻害薬のカプトプリルあるいはリジノプリルは、キニン系正常ラットのB/N-Kiラットおよびキニン系欠損ラットのB/N-Kaラットの両者に全く無効であったが、poststatinおよびebelactone Bは正常のB/N-Kiラットにのみ降圧作用を認めた。これは尿中ナトリウムの排泄増大と髄液中のナトリウム濃度の低下を伴っており、降圧利尿薬となる可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] M.Majima,他5名: "EbelactoneB,a novel anti-hypertensipe agent,acting through the inhibition of rat urinaing carbory pepticarelike Acininase." European Journal of Pharmacology. (in press).
• [文献書誌] M.Majima,他5名: "Diurefic and natriuretic effect of a selectine inhibitor of a urinary rarbouy peptidare Y-like kininase,ebelactone B,in nesthatized rats." Japanese Journal of Pharmacology. 65. 79-82 (1994)
• [文献書誌] M.Majima,他5名: "Hypartension induced by a non-presson dose of angiotensin II in kininagn deficilnt rats." Hypertension. 24. 111-120 (1994)
• [文献書誌] M.Majima,他5名: "Ligh sensitinty to salt in kininogen-deficient Brown-Normay Kalholiek rats." Hypertension. 22. 705-714 (1993)
• [文献書誌] M.Majima,他5名: "Postotatin,a novel inhibitor of bradykinin-degrading enzymes in rat urine" European Jouralof Pharmacology. 232. 181-190 (1993)
• [文献書誌] M.Majima,他4名: "Detection of the degradation products of bradykinin by enzyme immunoassayas as markers for the release of kinin in vivo" Biochemical Pharmawlogy. 45. 559-567 (1993)