胃粘膜の適応性反応における内皮由来血管弛緩因子(Nitric Oxide)の役割

1993 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 05671910
• 研究機関: 京都薬科大学
• 研究代表者: 竹内 孝治 京都薬科大学, 薬学部, 助教授 (00150798)
• キーワード: 内皮由来弛緩因子 / nitric oxide / NO合成酵素阻害薬 L-NAME / 胃・十二指腸アルカリ分泌 / 胃酸分泌 / 胃粘膜保護作用 / 適応性反応

研究概要

著者らは、胃・十二指腸機能の調節系における内皮由来弛緩因子であるnitric oxide(NO)の関与を検討する目的で、特に胃粘膜保護作用、胃・十二指腸アルカリ分泌、および胃酸分泌に対する内因性NOの影響について、NO合成阻害薬であるN^G-nitro-L-arginine(L-NAME)を用いて調べ、以下の成績を得た。
NO合成の基質であるL-arginineは、経口投与によってのみ胃粘膜保護作用を示した。この作用は、D-arginineの経口投与でも同様に認められ、またインドメタシンの前処理により拮抗されたが、L-NAMEの前処置によっては影響されなかった。L-arginineの胃内適用は、胃粘膜電位差(PD)の減少、粘膜血流の増大、胃内のpHの上昇、および胃運動の抑制を誘起したが、これら全ての変化もインド メタシンの前処置により拮抗された。L-arginineは胃粘膜に対してマイルドイリタントとして作用し、内因性プロスタグランジン(PG)を介した適応性胃粘膜保護作用を発揮するものと推察された。
2.L-NAME(5mg/kg)を静脈内に投与することにより、明瞭な血圧上昇と共に胃・十二指腸のアルカリ分泌を著明に促進することが判明した。この作用は、他のNO合成阻害薬であるL-NMMAでも再現されるが、D-NAMEでは認められず、L-arginineあるいはNO供与体であるnitroprussideの同時投与により拮抗された。また、L-NAMEのアルカリ分泌促進作用は、迷走神経切断に加え、プラゾジン、ヨヒンビンなどのalphaの遮断薬によっても有意に拮抗された。その他、L-NAME投与下における血圧および心拍数変化の測定より、L-NAMEによるアルカリ分泌の促進は、血圧上昇に端を発する神経反射が関連しており、結果的に迷走神経を介して発現するものと推察された。
3.高張食塩水の胃粘膜適用により、PDの減少と共に酸分泌抑制に起因する著明なpH上昇が認められる。この反応はL-NAMEの前処置により強く抑制されることが判明した。勿論、この作用もL-arginineの同時投与により拮抗され、D-arginineでは影響されなかった。これらの結果より、胃粘膜における傷害発生は局所でNOの産生を促し、結果的に酸分泌を抑制することにより胃内をアルカリ化に導き、組織の修復機転に寄与していることが推察された。

研究成果

• [文献書誌] Takeuchi K.et al.: "Cytoprotective action of L-arginine against HCl-induced gastric injury in rats." Japan.J.Pharmacol.61. 13-21 (1993)
• [文献書誌] Takeuchi K.et al.: "Effects of nitric oxide synthase inhibitors on duodenal alkaline secretion in anesthetized rats." Eur.J.Pharmacol.231. 135-138 (1993)
• [文献書誌] Takeuchi K.et al.: "Stimulation by nitric oxide synthase inhibitors of gastric and duodenal HCO_3^- secretion in rats." J.Pharmacol.Exp.Ther.266. 1512-1519 (1993)
• [文献書誌] Takeuchi K.et al.: "Endogenous nitric oxide in gastric alkaline response in the rat stomach after damage." Gastroenterology. 106. 367-374 (1994)
• [文献書誌] Takeuchi K.et al.: "Mechanisms underlying stimulation of gastric HCO_3^- secretion by L-NAME,an inhibitor of NO synthase,in rats." J.Hepato.Gastroenterol.(in press). (1994)
• [文献書誌] 大内智久、その他: "塩酸誘起胃損傷に対するL-アルギニンの抑制効果-Nitric Oxideとの関連-" 実験潰瘍(Ulcer Research). 20. 12-15 (1993)