不溶性βタンパクの脳内沈着機構の解明

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 05680690
• 研究機関: (財)東京都精神医学総合研究所
• 研究代表者: 森 啓 財団法人東京都精神医学総合研究所, 分子生物学研究部門, 副参事研究員 (10159189)
• 研究分担者: 瀧尾 擴士 財団法人東京都精神医学総合研究所, 理化学研究所・研究基盤技術部・生体分子解析室, 室長 (70211349) ; 佐原 成彦 財団法人東京都精神医学総合研究所, 分子生物学研究部門, 技術員 (40261185) ; 宇佐美 美穂子 財団法人東京都精神医学総合研究所, 分子生物学研究部門, 技術員 (10261182)
• キーワード: アミロイド / 突然変異 / 家族性アルツハイマー病 / ELISA

研究概要

アルツハイマー病(AD)の内家族性のものはその遺伝的背景が確立している点で重要な知見をもたらすことが期待される。すでに、スウェーデンの家族性アルツハイマー病(FAD)ではアミロイドタンパクの直前であるAPP670/671の部位に2重突然変異があり、アミロイドタンパクの生成に6から8倍の亢進作用があることがしられており、APPの遺伝的変化は重要な意味をもつことが理解されていた。FADのうちもっとも早くまた、我が国においても多く存在するタイプとしてAPP717における点突然変異がある。この家系ではヴァリンがイソロイシンに変換していることが知られており、その位置がアミロイドタンパクのカルボキシル末端に近いことからその前駆体(APP)からアミロイドタンパクが生成する機構に影響を及ぼすことが考えられた。われわれは以前アミロイドタンパクの精製とその微細構造を明らかにした際、アミロイドタンパクに2種類の成分(Aβ1-40とAβ1-43)があることを発表した(Mori,H.,Takio,K.,lgawara,M.& Selkoe,D.J.,Mass spectrometry of purified amyloid β protein in Alzheimer's disease,J.Biol.Chem.267,17082-18086,1992)。APP717-の生物学的意義をアミロイドタンパクのカルボキシル末端を認識する抗体を用いたELISAによってAD脳とFAD脳に沈着するアミロイドタンパクを定量分析した結果、APP717の点突然変異をもつFAD脳では長い分子種であるAβ1-42/43の相対比がAβ1-40より高いことが判明した。このことは、Aβ1-42/43がアミロイド沈着反応の律速段階である「種」形成に与るという最近の学説を考慮するとき、同家系がearly onsestであることを的確に説明できると考えた。

研究成果

• [文献書誌] Shirasawa,T.Endoh,R.,Sakamoto,K,& Mori H.: "Gene isolation and characterization of carboxrl methyltransferese:Deudopmentaly regulated geve expression in central nervoun system" Neurosci.Lett.(発表予定).
• [文献書誌] Tamaoka,A,Sawamura,N.,Odaka,A.Suzuki,N.,Mizusawa.H.,Shoji,S.& Mori,H.: "Auyloid β protein 1-42/43(AB1-42/43)in cerebellar diffuse plaques:euzyml-liked immunosorbent ossay and immunocutochimical study" Brain Res.(発表予定).
• [文献書誌] Mori,H.,Hacoda,K.,Matsubara,E.,Nakamoto,T.,Furiya,Y.,Endoh,R.,Usami,M.,Shoji,S.,Maruyama & Hirois.: "Tau in cerebrospinal fluids" Neurosci.Lett.186. 181-183 (1995)
• [文献書誌] Tamaoka,A.,Odaka,Ay Ishibashi,Y.,Usami,M.,Sahara,U.,Suzuki,N.,Nukina,N.,Mizusawa,H.,Shoji,S.,Kanazawa.,& Mori,H.: "APP717 misseuse mutation attaets ttects the ratio of auyloid β pistein spesies(AP1-40-43 and AB1-ko)in familial Alzeimers disease brain" J.Biol.Chem.269. 32721-32724 (1994)
• [文献書誌] Tomiyama,T.,Asano,S.,Furiya,Y.,Shirasawa,T.,Endoh,N.& Mori,H.: "Racemization of Asp residuls attects the aggregation propertios of Alzeimers amiloidβ proteir analogues" J.Biol.Chem.269. 10205-10208 (1994)