慢性関節リウマチ発症におけるCRH(副腎皮質刺激ホルモン分泌ホルモン)の役割

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 05807042
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 佐野 統 京都府立医科大学, 医学部, 助手 (00196304)
• キーワード: 慢性関節リウマチ / Corticotropin-releasing hormone / アジュバント関節炎 / 滑膜 / Lewisラット / グルココルチコイド / SCW関節炎 / β-Endorphin

研究概要

慢性関節リウマチ(RA)の病態におけるcorticotropin-releasing hormone(CRH)の役割をRA患者およびモデルラット(SCWおよび3アジュバンド)関節炎を用いて、検討した。
1)RA患者滑膜(表層細胞、炎症単核球、フィブロブラスト様細胞、血管内皮細胞)においてCRH蛋白及びmRNAの著明な発現を免疫染色、PCR法、in situハイブリダイゼーションを用いて証明した。
2)RA患者滑膜でのCRH蛋白及びmRNA量は変形性関節症(OA)患者に比べ、有意に強い発現が視られた。
3)RA患者の滑液や滑膜組織におけるCRH蛋白はHPLC法でも証明された。
4)RAのモデルラット(SCWおよびアジュバント)関節炎でも炎症の増強に伴い滑膜、軟骨、周囲皮膚においてCRHの発現増強がみられた。
5)グルココルチコイド投与によりモデルラット(SCWおよびアジュバント)関節炎と同時にCRHの発現も軽度抑制された。
6)CRH産生細胞細胞はマクロファージ系の細胞であることが二重染色により証明された。)
7)抗CRH抗体をAlzetポンプを用いてLewisラット腹腔へ投与するとアジュバント関節炎の発症が抑えられた(関節炎スコアーにおいて40-50%抑制)。
8)CRHは中枢神経系ではβ-Endorphin(β-Ep)を誘導する事が知られているが、今回抗β-Ep抗体を作製し、lgG分画を抽出し免疫染色でその発現を調べた。RA患者滑膜ではOA患者に比し、有意に強いβ-Epの発現がみられた。また、モデルラット(SCWおよびアジュバント)関節炎においてもCRHと同様に、強いβ-Epの発現がみられた。
9)滑膜表層細胞において、CRHとβ-Epの共存がみられた。
以上より、関節炎の発症にCRHの局所における発現が関与している可能性がある。さらに、CRHが滑膜細胞においてβ-Epの発現を誘導する可能性もある。CRHやβ-Epなどの神経ペプチドがサイトカインとして働き、RAにみられる種々の免疫反応や炎症反応に関与している可能性があり、今後この分野の研究が重要となるであろう。

研究成果

• [文献書誌] Sano,H.: "Coexpression of platelet-derived growth factor-B,and fibroblast growth factor-1 in situ in synovial tissuesof patients wth rheumatoid arthritis and Lewis rats with adjuvant or streptococcal cell wall arthritis." J.Clin.Invest. 91. 553-565 (1993)
• [文献書誌] Crofford,L.J.: "Corticotropin-releasing hormone in synovial fluids and tissues of patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis." J.Immunol.151. 1587-1596 (1993)
• [文献書誌] 佐野 統: "慢性関節リウマチモデルラットの関節局所におけるCorticotropin-releasing hormone分泌の意義。" 臨床リウマチ. 5. 29-37 (1993)
• [文献書誌] Crofford,L.J.: "Cyclooxygenase-1 and -2 expression in rheumatoid synovial tissues:effects of interleukin-1β,phorbol ester,and corticosteroids." J.Clin.Invest.93. 1095-1101 (1994)
• [文献書誌] Kawahito,Y.: "Local secretion of corticotropin-releasing hormone by entero-chromaffin cells in human colon." Gastroenterology. 106. 859-865 (1994)
• [文献書誌] 佐野 統: "慢性関節リウマチ患者およびモデルラット関節炎における滑膜チロシンリン酸化の検討。" 日臨免誌. 17. 525-533 (1994)
• [文献書誌] Sano.H.: "Polymyalgia rheumatica and giant cell arteritis.In CLINICAL IMMUNOLOGY." Oxford University Press.SenGupta,P.editor.(in press), (1995)
• [文献書誌] Umehara,H.: "Progressive systemic sclerosis.In CLINICAL IMMUNOLOGY." Oxford University Press.SenGupta,P.editor.(in press), (1995)