アルツハイマー病老人斑へのトロンビン沈着の機序とその病的意義の解明

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 05807056
• 研究機関: (財)東京都精神医学総合研究所
• 研究代表者: 秋山 治彦 (財)東京都精神医学総合研究所, 神経病理研究部門, 副参事研究員 (20231839)
• キーワード: トロンビン / アルツハイマー病 / ミクログリア / 凝固系

研究概要

前年度作製した抗トロンビン・レセプター(TR)抗体が、アルツハイマー病剖検脳組織標本において一部の老人斑を染色したため、本年度はさらに、同レセプター蛋白の細胞内部分や細胞外部分の、異なるいくつかの部位に相当する合成ペプチドを用いて抗体を作製した。最初の抗TR抗体が、活性化に際してトロンビンで切断される部位をまたがって作製した物であるために、活性化に伴うTR蛋白の切断によって生じたペプチドの老人斑への沈着の可能性を考え、そのペプチドおよび切断部位のC末端(膜結合部分)側に相当する合成ペプチドも、抗原として使用した。しかし、このようにして本年度作製した計5種類の抗体は、いずれも老人斑を染色せず、前年度に作製した抗体による染色結果の特異性を確認することはできなかった。さらに、すべての抗体で、病理剖検脳組織標本では神経細胞やグリア細胞に染色されず、脳におけるTR発現は、現状の剖検標本による免疫組織化学的検出の感度よりは低いものと考えられた。なお、本研究で作製した抗TR抗体の一部は神経系培養細胞のTR活性化を阻害し、また培養細胞を陽性に染色した(Southern Illinois大学Brewer博士との共同研究)。これらの実験結果は、現在、共著論文として投稿中である。この研究では神経由来の培養細胞のTR発現自体が、トロンビンによる刺激で亢進することが明らかになり、剖検脳組織標本において検出がうまくいかないこととの関連が推察された。
本年度はまた、組織におけるもうひとつのトロンビンの受容体である、トロンボジュリン(TM)の脳における発現の検討も行った。市販されている3種類の抗TMモノクローナル抗体は、いすれも血管内皮を陽性に染色した。なお、反応性アストロサイトの一部が1つの抗体で染色されたが、他の抗体では染色されず、アストロサイトがTMを発現しているかどうかは、今後さらに検討を加える必要がある。

研究成果

• [文献書誌] Ikeda, K: "A study of dementia with argyrophilic grains- Possible cytoskeletal abnormality in dendrospinal protion of neurons and oligodendroglia" Acta Neuropathol. 89. 409-414 (1995)
• [文献書誌] Schwab, C: "Relationship of amyloid β/A4 protein to the neurofibrillary tangles in Guamanian parkinsonims-dementia" Acta Neuropathol. 90. 287-298 (1995)
• [文献書誌] Uchihara, T: "White matter amyloid in Alzheimer's disease brain" Acta Neuropathol. 90. 51-56 (1995)
• [文献書誌] Ikeda, K: "Thorn-shaped astrocytes: possibly secondarily induced tau-positive glial fibrillary tangles" Acta Neuropathol. 90. 620-625 (1995)
• [文献書誌] Tooyama, I: "Subcellular localization of the low density lipoprotein receptor-related protein (α2-macroglobulin receptor) in human brain" Brain Res. 691. 235-238 (1995)
• [文献書誌] Nishimura, T: "Fas antigen expression in brains of patients with Alzheimer-type dementia" Brain Res. 695. 137-145 (1995)
• [文献書誌] Uchihara, T: "Single-laser three-color immunolabeling of a histological section by laser scanning microscopy: Application to senile plaque-related structures in post-mortem human brain tissue" J Histochem Cytochem. 43. 103-106 (1995)
• [文献書誌] Odawara, T: "Investigation of tau-2 positive microglia-like cells in the subcortical nuclei of human neurodegenerative disorders" Neurosci Lett. 192. 145-148 (1995)
• [文献書誌] Ikeda, K: "Numerous glial fibrillary tangles in oligodendroglia in cases of sub acute sclerosing panencephalitis with neurofibrillary tangles" Neurosci Lett. 194. 133-135 (1995)
• [文献書誌] Nishimura, T: "Immunohistochemical investigation of tau-positive structures in the cerebrai cortex of patients with progressive supranuclear palsy." Neurosci Lett. 201. 123-126 (1995)
• [文献書誌] Iseki, E: "A pathological study of Lewy bodies and senile changes in the amygdala in diffuse Lewy body disease" 神経病理学. 15. 112-116 (1995)
• [文献書誌] 織田 辰郎: "臨床的にはPick病が疑われ、組織病理学的にはCorticobasal degenerationと考えられた1剖検例-Corticobasal degenerationの臨床病理学的考察-" 精神神経学雑誌. 97. 757-769 (1995)
• [文献書誌] 秋山 治彦: "アルツハイマー病患者における血液凝固と線溶系システム" Dementia(Tokyo). 9. 124-131 (1995)
• [文献書誌] Akiyama, H: "Immunohistochemical detection of coagulation factor XIIIa in postmortem human brain tissue" Neurosci Lett. 202. 29-32 (1996)
• [文献書誌] Akiyama, H: "Granules in glial cells of patients with Alzheimer's disease are immunopositive for C-terminal sequences of beta-amyloid protein" Neurosci Lett. 202. 169-172 (1996)
• [文献書誌] 池田 研二: "グリアのタウ陽性,嗜銀性構造物(glial Fibrillary Tangle)の研究 (I)分類と疾患特異性" 神経進歩. 40. 147-158 (1996)
• [文献書誌] 秋山 治彦: "脳損傷における免疫反応と変性疾患" 生体の科学. 47. 67-70 (1996)
• [文献書誌] Klaria, RN: "A meeting report: Inflammatory and immune responses in responses in brain injury and neurodegenerative disease" Brain Pathol. (in press). (1996)