チロシンキナーゼ活性の抑制による新しい白血病遺伝子治療に関する基礎的研究

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 05807092
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 間野 博行 自治医科大学, 医学部, 講師 (90240704)
• 研究分担者: 本田 浩章 自治医科大学, 医学部, 助手 (40245064) ; 堺 隆一 自治医科大学, 医学部, 助手 (40215603)
• キーワード: チロシンキナーゼ / アンチセンス

研究概要

チロシンキナーゼと細胞のがん化との間に強い関連があることが予想されており、血液悪性腫瘍においても、慢性骨髄性白血病におけるBcr-Abl融合キナーゼ、T細胞腫瘍におけるLckキナーゼなど、具体的に活性化したチロシンキナーゼが同定されているものも多い。しかしこれら活性化チロシンキナーゼをターゲットとした抗腫瘍療法は未だその基礎実験され報告されていない。我々は本研究計画において、これら血液悪性腫瘍における活性化チロシンキナーゼの発現を低下させることによる新しい遺伝子治療法の開発を以下のように試みた。(1)我々は既にTecチロシンキナーゼが各種サイトカインによって活性化されることを確認している。サイトカイン依存性マウス細胞株あるいは正常マウスの造血前駆細胞にTecに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与し、細胞増殖が阻止されるか否か検討したところ、Tecの発現量の低下と共に細胞増殖の抑制が両者の系で確認された。従って細胞増殖に必須のチロシンキナーゼを抑制することによって増殖阻止が可能なことが示された。(2)慢性骨髄性白血病の原因遺伝子であるbcr-ablキメラ遺伝子を導入したトランスジェニックマウスを作成し、白血病化したマウスよりT細胞株を樹立した。現在この細胞株を使ってex vivoにおける腫瘍細胞のパ-ジングを検討中である。

研究成果

• [文献書誌] Mano,H.et al.: "Tec protein-tyrosine kinase is involved in IL-3 sigualing pothway" Blood. 85. 343-350 (1995)
• [文献書誌] Matsuda,T.et al.: "Association and activation of Btk.Tec kinase by 8p130,a signal transducer of the IL-6 family of cytokins" Blood. 85. 627-633 (1995)
• [文献書誌] Mano,H.et al: "Tec protein-tyrosine kinase directly associates with Lyu protein-tyme kinase through its N-terminal unique domain" Oncogene. 9. 3205-3212 (1994)
• [文献書誌] Tang,B.et al.: "Tec Kinase associate with c-Kit and is tyrosine phosphorylated and utlvated tolloming stem cell factor binding" Mol.Cell.Biol.14. 8432-8437 (1994)
• [文献書誌] Sato,K.et al.: "Molocular cloning and analysis of the human Tec protein-Tyrosine kinase" Leukemia. 8. 1663-1672 (1994)