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先天性無痛無汗症(CIPA)は、温覚と痛覚さらに発汗機能が欠如している常染色体劣性遺伝の疾患である。これまで、CIPAの遺伝的原因は不明であった。神経成長因子(NGF)は、胎児期の感覚神経や交感神経ニューロンの神経突起の伸展や生存維持に働くことが知られている神経栄養因子の一つである。TRKAは、チロシンキナーゼ活性をもち、NGFの高親和性受容体である。最近、TRKA遺伝子について、人為的に変異を起こさせたノックアウトマウスが報告された。このマウスの表現型は、無汗症以外はヒトのCIPAと酷似している。そこで、我々は両者が同一の遺伝的異常を背景におこるのではないかと推察し、血族結婚のある家系において、CIPA患者のTRKA遺伝子変異の有無を検討した。3家系で、それぞれ、TRKAのチロシンキナーゼドメインをコードする遺伝子領域に、欠失・スプライス異常・ミスセンス変異が認められた。すなわち、症例KI-01では、1726番目の1塩基(C-1726)が欠失していた。また、エクアドルの症例では、イントロン-15のスプライス供与部位3番目の塩基AがCに変異し、エクソン-15およびその一部が欠失するようなスプライシングの異常が起こっていた。さらに、KI-02においては、1795番目の塩基GがCに変化することにより、TRKA蛋白質の571番目のグリシンがアルギニンへ置換していた。いずれの症例でも、両親は正常と異常の両形質を持つヘテロ接合体であった。以上の結果は、CIPAが、TRKA遺伝子の変異により起こることを示すばかりでなく、ヒトにおいては、NGF-TRKAのシステムが、温・痛覚の発達だけでなく、発汗による体温調節の確立にも重要な役割を果たすことを示唆する。さらに、その他の神経栄養因子およびそれぞれの受容体の遺伝的異常により神経系の発生・分化の異常が生じる可能性を示す。
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