酸化的DNA損傷によるドパミン神経変性とその防御機構の研究

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 05F05493
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 中別府 雄作 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授
• 研究分担者: SHENG Zijing 九州大学, 生体防御医学研究所, 外国人特別研究員
• キーワード: MPTP / 8-oxoguanine / ドパミン神経 / 細胞死 / ノックアウトマウス / OGG1 / MTH1 / パーキンソン病

研究概要

1)これまでのMPTPの短期腹腔内投与法による不完全なパーキンソニズムのモデルを改善するために浸透圧ポンプによるMPTPのC57BL/6J雄マウス(9±1週齢)マウスへの持続投与を行い,Open filed testを指標として運動機能の異常を伴うパーキンソニズムモデルを確立した。
2)当教室で樹立されている核酸の酸化損傷を防御する遺伝子群のノックアウトマウスの中で,MTH1とOGG1のノックアウトマウスの交配により、MTH1/OGG1二重遺伝子欠損マウスを作出し,繁殖している。
3)MTH1トランスジェノックマウスの作製:ヒトMTH1を脳組織で発現するトランスジェニックマウスを作成した。
4)ドパミン神経が投射する線条体神経の神経活動を反映するマーカーとしてΔFosBの発現を解析し,MPTP投与により線条体のドパミン枯渇を反映してΔFosBの発現が増加することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] MTH1, an oxidized purine nucleoside triphosphatase, suppresses the accumulation of oxidative damage of nucleic acids in the hippocampal microglia during kanate-induced excitotoxicity. (2006)
  • 著者名/発表者名: K.Kajitani et al.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 26(6) ページ: 1688-1698
• [雑誌論文] Mutagenesis and Carcinogenesis Caused by the Oxidation of Nucleic Acids. (2006)
  • 著者名/発表者名: Y.Nakabeppu, et al.
  • 雑誌名: Biological Chemistry 387(in press)
• [雑誌論文] Prevention of the mutagenecity and cytotoxicity of oxidized purine nucleotides. (2006)
  • 著者名/発表者名: Y.Nakabeppu et al.
  • 雑誌名: Oxidative Damage to Nucleic Acids On line ページ: http://eurekah.com/abstract.php?chapid=2920&bookid=214&catid=78
• [雑誌論文] The GT to GC single nucleotide polymorphism at the beginning of an alternative exon 2C of human MTH1 gene confers an amino terminal extension that functions as a mitochondrial targeting signal. (2006)
  • 著者名/発表者名: Y.Sakai et al.
  • 雑誌名: Journal of Molecular Medicine (in press)
• [雑誌論文] Novel Role of Neuronal Ca^<2+> Sensor-1 as a Survival Factor Up-Regulated in Injured Neurons. (2006)
  • 著者名/発表者名: T.Y.Nakamura et al.
  • 雑誌名: Journal of Cell Biology (in press)
• [雑誌論文] MTH1, an oxidized purine nucleoside triphosphatase, prevents the cytotoxicity and neurotoxicity of oxidized purine nucleotides (2006)
  • 著者名/発表者名: Y.Nakabeppu et al.
  • 雑誌名: DNA Repair (in press)
• [雑誌論文] Regulation of the Neuronal Fate by ΔFosB and its Downstream Target, Galectin-1. (2005)
  • 著者名/発表者名: T.Miura, et al.
  • 雑誌名: Current Drug & Targets 6(4) ページ: 437-444
• [雑誌論文] Selective induction of ΔFosB in the brain after transient forebrain ischemia accompanied by an increased expression of galectin-1, and the implication of ΔFosB and galectin-1 in neuroprotection and neurogenesis. (2005)
  • 著者名/発表者名: H.Kurushima et al.
  • 雑誌名: Cell Death & Differentiation 12(8) ページ: 1078-1096
• [雑誌論文] Neonatal Ventral Hippocampal Lesions Produce an Elevation of ΔFosB-like Protein(s) In the Rodent Neocortex. (2005)
  • 著者名/発表者名: K.J.Powell et al.
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology On line ページ: doi:10.1038/sj.npp.1300883
• [雑誌論文] MTH1, an oxidized purine nucleoside triphosphatase, protects the dopamine neurons from oxidative damage in nucleic acids caused by 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine. (2005)
  • 著者名/発表者名: H.Yamaguchi et al.
  • 雑誌名: Cell Death & Differentiation On line ページ: doi:10.1038/sj.sdd.4401788