小胞体に構造異常タンパク質が蓄積する小胞体ストレス下において、細胞は小胞体シャペロンや小胞体関連分解構成分子を転写誘導し、小胞体の恒常性を保とうとする。この転写誘導機構は主に小胞体膜に存在するATF6とIRE1というセンサー分子と、その下流で発現するpATF6(N)とpXBP1(S)という転写因子によって制御されている。pATF6(N)は主に小胞体シャペロンを転写誘導することが知られていたが、pXBP1(S)の転写標的遺伝子は明らかでなかった。 pXBP1(S)を発現しないIRE1αノックアウト細胞では、小胞体関連分解構成分子の1つであるEDEMの小胞体ストレス下における誘導が顕著に抑制されることから、pXBP1(S)はEDEMを転写誘導し、小胞体ストレス下における分解の応答を制御すると考えられていた。しかしtet-off細胞で生理的発現量のpXBP1(S)を誘導してもEDEMはほとんど誘導されなかったことから、pXBP1(S)は単独では十分な活性を持たず、なんらかの活性化制御因子が必要である可能性が考えられた。そこで筆者はpXBP1(S)結合タンパク質について解析を進め、小胞体ストレス下でpXBP1(S)はpATF6(N)とヘテロダイマーを形成していることを明らかにした。さらにUPREというpXBP1(S)のDNA結合配列に対する親和性は、pATF6(N)-pXBP1(S)ヘテロダイマーの方がpXBP1(S)ホモダイマーよりも高いことを明らかにし、ヘテロダイマーが効率的にEDEMを転写誘導するというデータを得た。本研究では、pXBP1(S)は、pATF6(N)と協調して小胞体関連分解系分子を転写誘導している可能性を示し、小胞体ストレス下におけるpXBP1(S)の作用機作について、その詳細を明らかにした
|