先天性代謝異常「脳腱黄色腫(CTX)」の遺伝子解析

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06044070
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 脊山 洋右 東京大学, 医学部(医), 教授 (90010082)
• 研究分担者: EGGERTSEN Go カロリンスカ研究所, 講師 ; BJOERKHEM In カロリンスカ研究所, 教授 ; 栗山 勝 鹿児島大学, 医学部, 講師 (80107870) ; 久保田 俊一郎 東京大学, 医学部(医), 助教授 (00260480) ; 米本 恭三 東京慈恵会医科大学, 教授 (80056572)
• キーワード: CTX / 脳腱黄色腫 / 遺伝子解析 / 先天性代謝異常 / ステロール27位水酸化酵素

研究概要

「目的」脳腱黄色腫(CTX)は、先天性脂質代謝異常症で、コレステロールの分解過程の酵素異常のために黄色腫や小脳症状などが発症する。臨床症状や血清脂質の分析から診断するのが現状であるが、患者の子弟で発症していない者については診断することができない。そこで、培養皮膚線維芽細胞について欠損している酵素の遺伝子解析を行うことによって遺伝子レベルでの診断法を確立しようと研3人の究を行った。「研究成果」鹿児島で見つかったCTX患者とその家族について血清脂質の分析と酵素活性の測定に基づいてステロール27位水酸化酵素をコードする遺伝子をRT-PCR法によって解析したころ、2種類の塩基置換が見つかり、何れもヘム結合部位の近傍であることから活性消失をもたらしたことが明らかになった。1家系ではA→G置換により441番目のアルギニンがグルタミンに変異したものであり、他の1家系ではC→T置換により同じ位置のアルギニンがトリプトファンに置換したものであった。この置換変異は制限酵素断片多型(RFLP)による診断の可能性を示唆していたが、実験したところそれぞれStu I、Hpa IIという酵素を用いるとホモ接合体、ヘテロ接合体、正常の鑑別が容易に行えることが示された。このことは「考察」CTX患者及びその家族について、1.血清脂質分析、2.培養線維芽細胞の酵素活性測定、3.遺伝子解析を統合して行うことによって遺伝子診断の途が開かれたが、今後の課題としては1.白血球を検体として酵素活性及び遺伝子解析を行えるようにすることであり、第1年度に西村友紀子と脊山洋右がスエ-デンのカロリンス研究所を訪れ、その成果の上にたって第2年度を迎えようとしている。

研究成果

• [文献書誌] Kim,K-S.,Kubota,S.,Kuriyama,M.,Fujiyama,J.,Bjorkhem,I.,Eggertsen,G.,and Seyama,Y.: "Identification of new mutations in sterol 27-hydroxylase gene in Japanese patients with cerebrotedinous xanthomatosis(CTX)" Journal of Lipid Research. 35. 1031-1039 (1994)
• [文献書誌] 久保田俊一郎、脊山洋右: "脳腱黄色腫症の遺伝子診断" 医学のあゆみ. 172. 302-305 (1994)