加齢および疾患に伴うミトコンドリア遺伝子変異蓄積機構

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06044103
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 小澤 高将 名古屋大学, 医学部, 教授 (80022771)
• 研究分担者: PHILLIP Nagl モナッシュ大学, 医学部, 教授 ; ANTHONY Linn モナッシュ大学, 理学部, 教授 ; 早川 美佳 名古屋大学, 医学部, 助手 (10238090) ; 田中 雅嗣 名古屋大学, 医学部, 助教授 (60155166)
• キーワード: ミトコンドリアDNA / 電子伝達系酵素欠損 / ミトコンドリア脳筋症 / 遺伝子変異 / 欠失 / 活性酸素ラジカル / 加齢現象 / 慢性疲労症候群

研究概要

1.mtDNA変異と生存率の関係:多数の症例についてmtDNAの全塩基配列を解析した結果、mRNA遺伝子における種間保存されているアミノ酸の置換を伴う塩基置換(mit^-)に加えて、tRNA遺伝子およびrRNA遺伝における種間保存されている部位の塩基置換(syn^-)を複合して有する患者の死亡年齢が、mit-変異のみ、あるいはsyn^-変異のみを有する患者の死亡年齢より有為に低いことを見いだした(Lancet345:189,1995)。2.mtDNAのH鎖とL鎖における非対称的変異蓄積:mtDNAのH鎖とL鎖の間で変異が両鎖に対して非対称的に生じていることが明らかになった(Genomics22:327-335,1994)。3.ミトコンドリア心筋症における欠失mtDNAの蓄積:180組のプライマーを用いてmtDNA欠失を網羅的に検出する系により、mit^-変異とsyn^-変異を伴ったミトコンドリア心筋症の19歳の患者で欠失mtDNAが高齢者において検出される量に匹敵する量に達していることを明らかにした(BBRC202:102-110,1995)。4.加齢に伴うmtDNA欠失の多様性:8.04kbの欠失を有するmtDNAの断片をクローン化し塩基配列を決定した結果、同一の繰り返し配列の中で、多様な位置で欠失が発生していることを示した(Am J Hum Genet45:618-630,1994)。5.生殖腺細胞変異と体細胞変異の複合:7歳で心臓移植を受けた患者において3種の生殖腺細胞変異に加えて、212種の欠失mtDNAを体細胞変異として検出し、表現型とmtDNA遺伝子型の間の関連を明確にした(BBRC207:613-620,1995)。

研究成果

• [文献書誌] W.Sato,M.Tanaka,S.Sugiyama,T.Nemoto,K.Harada,Y.Miura,Y.Kobayashi,A.Goto,G.Takada and T.Ozawa: "Cardiomyopathy and Angiopathy in Patients with Mitochondrial Myopathy,Lactic Acidosis and Stroke-like Episodes" Am.Heart J.128. 733-741 (1994)
• [文献書誌] M.Hayakawa,K.Katsumata,M.Tanaka,S.Sugiyama, and T.Ozawa: "Fragmentation of human heart mitochondrial DNA associated with premature aging" J.Mol.Cell.Cardiol.26. CCXXI (1994)
• [文献書誌] Sergei,A.Kovalenko,M.Tanaka,Harm-Jan W.Borgeld and T.Ozawa: "A common hot spot for somatic and germline mutations in rat mitochondrial DNA:Analysis by fluorescence-based sscp" Biochem.Mol.Biol.Int.34. 1205-1214 (1994)
• [文献書誌] T.Furui,O.Kurauchi,M.Tanaka,S.Mizutani,T.Ozawa and Y.Tomoda: "Decrease in Cytochrome c Oxidase and Cytochrome Oxidase Subunit I Messenger Ribonucleic Acid Levels in Preeclamptic Pregnancies" Obstet.Gynecol.84. 283-288 (1994)
• [文献書誌] S.A.Kovalenco,M.Tanaka and T.Ozawa: "Simple methods for preparation of plasmid DNA yielding long and accurate sequence data" Nucleic Acids Research. 22. 5771-5772 (1994)
• [文献書誌] T.Ozawa,K.Katsumata,M.Hayakawa,M.Yoneda,M.Tanaka and S.Sugiyama: "Mitochondrial DNA mutations and survival rate" Lancet. 345. 189 (1995)
• [文献書誌] S.Ikebe,M.Tanaka and T.Ozawa: "Point Mutations of Mitochondrial Genome in Parkinson's Disease" Mol.Brain.Res.28. 281-295 (1995)
• [文献書誌] T.Ozawa,K.Katumata,M.Hayakawa,M.Tanaka,S.Sugiyama,T.Tanaka,S.Itoyama,S.Nunoda and M.Sekiguchi: "Genotype and phenotype of a severe mitochondrial cardiomyopathy; a recipient of heart transplantation and the genetic control" Biochem.Biophsy.Res.Commun.207,. 613-620 (1995)
• [文献書誌] M.Tanaka,T.Obayashi,M.Yoneda,Sergey A.Kovalenko,S.Sugiyama and T.Ozawa: "Mitochondrial DNA mutations in cardiomyopahty:combination of replacements yielding cysteine residues and tRNA mutations" Muscle and Nerve. (in press). (1995)