| 研究分担者 |
WAISMAN Davi カルガリ大学, 医学部, 教授
WANG Jerry H カルガリ大学, 医学部, 教授
徳田 雅昭 香川医科大学, 医学部, 助手 (10163974)
板野 俊文 香川医科大学, 医学部, 助教授 (60145042)
松井 秀樹 香川医科大学, 医学部, 助教授 (30157234)
洲脇 寛 香川医科大学, 医学部, 教授 (10033367)
小西 良士 香川医科大学, 医学部, 客員教授
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| 研究概要 |
てんかん(EP)とアルツハイマー病(AD)に注目し,クロストーク破錠の観点から病態生理学的解析を行った。
1.てんかん:ラット扁桃核に電極を刺入し,閾値以下(50〜300マイクロアンペア,1秒間)の矩形波刺激を1日2回繰り返すことにより,てんかんモデル(キンドリングラット)を作成した。このラット脳内でのカルモデュリン依存性ホスファターゼ(カルシニューリン)の発現量をウエスタン法と免疫組織学的検索によって調べた。キンドリング脳の膜画分ではコントロール脳に比して約2倍にカルシニューリン蛋白量が増量していた。免疫組織染色では刺激側の海馬と大脳皮質の神経細胞内カルシニューリンのmRNAシグナルが著明に増量しており,このカルシニューリンの増量は遺伝子の転写の段階から生じていることが示された。次に,カルシニューリンの特異的インヒビターである免疫抑制剤,FK506あるいはシクロスポリンA(CsA)を投与しつつ電気刺激を行ったところ,てんかん症状の形成が著明に抑制された。さらに,免疫抑制剤の作用点はてんかん形成の初期に存在することを示した。以上より,実験てんかんの成立においてはホスファターゼカスケードが必須の役割を果たすこと,特にてんかん形成の初期過程でのホスファターゼによる情報伝達が重要であることが示された。
2.アルツハイマー病: アルツハイマー病の特徴的病理所見である神経原繊維変化(NFT)について検索した。NFTの本体は以上リン酸化されたタウ蛋白質であり,このリン酸化を行うキナーゼとしてサイクリン依存性キナーゼ5(Cdk5)を同定した。さらに,Cdk5の活性化サブユニットとしてp35を同定しその脳内分布を検索した。また,アルツハイマー病におけるCdk5酵素活性や細胞内の存在様式の変化について検索した。
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