サイトカインによる視床下部・自律神経・免疫系の制御

1995 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 06044180
• 研究種目: 国際学術研究
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 共同研究
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 堀 哲郎 九州大学, 医学部, 教授 (00022814)
• 研究分担者: 有村 章 アメリカ合衆国, チューレン大学・米日生物医学研究所, 教授 ; ECKHART Simo ドイツ国, マックスプランク生理学臨床研究所, 教授 ; 武 幸子 九州大学, 医学部, 助手 (80253425) ; 高木 厚司 九州大学, 医学部, 助手 (30243934) ; 片渕 俊彦 九州大学, 医学部, 講師 (80177401) ; 粟生 修司 九州大学, 医学部, 助教授 (40150908) ; SIMON Eckhart Max-Planck Institute, Professor
• 研究期間 (年度): 1994 – 1995
• キーワード: 交感神経 / インターロイキン1 / インターフェロンα / インターロイキン6 / プロスタグランディンE2 / 第三脳室 / エンドトキシン / クッパー細胞

研究概要

本年度は2年計画の2年目に当たり、以下のような成果を得た。
1.侵害環境適応反応発現を媒介する神経活性物質の作用機序の解明
in vivoマイクロダイアリシス法により測定した無麻酔ラット前頭前野のノルアドレナリン(NA)放出は、拘束ストレスによって亢進し、この反応は、corticotropin-releasing factor(CRF)の脳室内前投与によって著明に減弱した。また、CRFの脳室内投与で、前頭前野のNA放出は増加した。従って、拘束ストレスによって脳内のCRF系が活性化され、その結果前頭前野でのNA放出が増加すると考えられた。
2.侵害環境適応反応発現における脳サイトカインの作用機序の解明
(1) 脳スライス標本におけるIL-1βの迷走神経背側運動核(DMV)ニューロンに対する作用:IL-1βはDMVニューロン幕に直接作用し、プロスタグランディン(PG)系物質を介して抑制性に作用することを示した。IL-1βによる胃酸分泌抑制機序の一つと考えられる。
(2) ラット侵害受容行動に対するIL-6の作用:ラットの脳室内にIL-6を注入すると、用量依存性にホットプレートテストによる痛覚過敏が観察された。この反応は、α-MSHの前投与で阻害され、また、脳内PG系物質の産生を介していることが明らかになった。
(3) IFNαによる免疫抑制反応の脳内作用部位の同定:IFNαを視床下部の各部位に微量注入し、脾臓ナチュラルキラー(NK)細胞活性を測定したところ、内側視索前野(MPO)注入時のみでNK活性の低下が観察された。
3.侵害環境適応反応発現におけるサイトカインの媒介物質機構としてのアラキドン酸代謝系の関与の解明
PGE2をラットMPOに微量注入すると、脾臓NK細胞活性が有意に抑制された。ラット脾臓交感神経の活動は、PGE2のEP1受容体アゴニストの脳室内投与でPGE2と同様亢進し、EP2アゴニストでは変化しなかった。さらに、PGE2による反応が、EP1アンタゴニストでブロックされたことから、PGE2による脾臓交感神経活動の亢進は、脳内EP1レセプターを介していると考えられた。
4.肝門脈血液中のエンドトキシン(LPS)濃度の測定
(1) 実験を始める前に、今回使用した高感度LPS測定法の回収率を確認した。既知の標準LPS溶液を正常血漿中に加え、検体を氷冷していた場合、その回収率は90%以上であったが、37度で10分間インキュベーションしてやると血漿中の添加した標準LPS量は、約1/3に低下してしまうことがわかった。血漿中には補体などのLPSを非活化する種々の因子の存在が報告されており、検体の温度管理がたいへん重要であることが明らかとなった。
(2) 肝門脈血液の安静時LPS濃度は、一般静脈血のそれと比較して約30%高値を示した。拘束ストレス負荷により肝門脈中のLPSレベルは拘束負荷30分後に基礎値の約3倍まで上昇したが、1時間の拘束を加えているのに関わらず、拘束開始1時間後には下がり始め、2時間後(拘束終了1時間後)にはほぼ基礎値に戻った。
5.肝クッパー(K)細胞のIL-6産生に及ぼすノルアドレナリン(NA)の作用
(1) K細胞の一次培養系を用いて、NAが、IL-6の産生に及ぼす効果を観察した。その結果、NAの濃度(10nM-100μM)に依存して、IL-6の産生量が増加した。しかし、その効果は最大でも基礎分泌量の約30%増加に過ぎなかった(NA,10μM)。
(2) K細胞のLPS刺激によるIL-6の産生能は、用量依存的(1ng/ml-1μg/ml)に著明に増加した(約10倍)。さらに、NAの同時投与はこのLPSの効果を約30%増強した。
(3) 上記の結果より、拘束ストレス時の末梢IL-6増加反応では、腸管由来のLPSが肝でのIL-6産生の直接因子となり、交感神経の終末より遊離されるNAが増強因子となっている可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Hori,T: "The hypothalamo-sympathetic nervous ststem modulates peripheral cellular immunity." Neurobiology. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Hori,T: "The autonomic nervous system as a communication channel between the brain and the immune system" Neuroimmunomodulation. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Katafuchi,T.: "Roles of cytokines in the neural-immune interactions : modulation of NMDA responses by IFNα." Neurobiology. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Katafuchi,T.: "Cerebellar afferents to neuroendocrine cells : implications for adaptive responses to simulated weightlessness" Endocrine.J. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ando,T.: "Intracerebroventricular injection of prostaglandin E2 increases splenic sympathetic nerve activity in rats" Am.J.Physiol.(Regulatory Integrative Comp.Physiol.). 269. R662-R668 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Niijima,A.: "The effect of interleukin-1β on the efferent activity of the vagus nerve to the thymus" J.Auton.Nerv.Sys.54. 137-144 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Take,S.: "Interferon-α acts at the preoptic hypothalamus to reduce natural killer cytotoxicity in rats" Am.J.Physiol.(Regulatory Integrative Comp.Physiol.). 268. R1406-R1410 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Nakashima,T.: "Naloxone suppresses the rising phase of fever induced by interferon-α" Br.Res.Bull.37. 61-66 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Matsui,H.: "The central action of parathyroid hormone on blood calcium and hypothalamicd neuronal activity in the rat" Am.J.Physiol.268. R21-R27 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Oka,T.: "The opposing effects of interleukin-1b microinjected into the preoptic hypothalamus and the ventromdial hypothalamus on nociceptive behavior in rats" Brain Res.700. 271-278 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Aou,S.: "Hypothalamus regulates calcium metabolism in rats" Neurobiology. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Aou,S.: "Hypothalamo-vagal control of calcium metabolism in rats" J.Auton.Nerv.Sys.(in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Suzuki,K.: "Repetitively firing neurons in the rat medial nucleus tractus solitarius is invoved in cholecystokinin type-A receptor mediated functions" J.Auton.Nerv.Sys.(in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Li,A.-J.: "Fibroblast growthfactor receptor-1 in the lateral hypothalamic area regulates food intake" Exp.Neurol. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Takaki,A.: "Immobilization stress may increases plasma interleukin (IL)-6 via central and peripheral catecholamines" Neuroimmunomoduration. 1. 335-342 (1994)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Takaki,A.: "Immobilization-induced plasma IL-6 elevation is mediated by endogenous catecholamines." Pathophysiology. 1. 457-457 (1994)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Arimura,A.: "Interactions between cytokines and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis during stress" Annals of New York Academy of Sciences. 739. 270-281 (1994)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 粟生修司: "視床下部を中心とする性行動・情動行動制御機構:視床下部機能の新しい側面" 日本生理誌. 57. 155-163 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 粟生修司: "肥満症、II.摂食、食欲調節系、摂食、食欲調節系概論" 日本臨床. 53. 13-18 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 粟生修司: "肥満症、II.摂食、食欲調節系、調節因子概論" 日本臨床. 53. 19-25 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 粟生修司: "肥満症、II.摂食、食欲調節系、調節因子の受容体と作用機序:グルコース(グルコース受容ニューロン、グルコース感受性ニューロン)" 日本臨床. 53. 26-32 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 粟生修司: "肥満症、II.摂食、食欲調節系、調節因子の受容体と作用機序:その他の有機化合物(有機酸、ラクトンなど)" 日本臨床. 53. 85-89 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 堀哲郎: "脳・免疫系関連の発熱" 第24回日本医学会総会会誌. (印刷中).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 片渕俊彦: "ストレス応答と免疫系-交感神経系を介する免疫調節" 第24回日本医学会総会会誌. (印刷中).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 片渕俊彦: "脳-免疫系関連とサイトカイン:免疫疾患-state of arts" 別冊 医学のあゆみ. 94-97 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Takaki,A.: "Is immobilization-induced plasma IL-6 elevation regulated by hepatic innervation? In : Liver Innervation,ed.T.Shimazu" John Libbey & Company Ltd.,London, 221-226 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 粟生修司: "視床下部におけるホメオスタシス機能とストレス応答:視床下部機能の新しい側面.視床下部、板倉徹、前田敏博編" プレーン出版、東京(印刷中),
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 粟生修司: "情動と生理.心身医学標準テキスト" 医学書院、東京(印刷中),
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Hori, T., Katafuchi, T., Take, S., Kaizuka, Y., Ichijo, T.and Shimizu, N.: "The hypothalamo-sympathetic nervous ststem modulates peripheral cellular immunity." Neurobiology. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Hori, T., Katafuchi, T., Take, S., Shimizu, N.and NIIJIMA,A: "The autonomic nervous system as a communication channel between the brain and the immune system" Neuroimmunomodulation. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Katafuchi, T., Take, S., Li, A.and Hori, T: "Roles of cytokines in the neural-immune interactions : modulation of NMDA responses by IFNalpha." Neurobiology. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Katafuchi, T., Hori, T., Oomura, Y.and Koizumi, K: "Cerebellar afferents to neuroendocrine cells : implications for adaptive responses to simulated weighliessness" Enocrine.J. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ando, T., Ichijo, T., Katafuchi, T.adn Hori, T: "Intracerebroventricular injection of prostaglandin E2 increases splenic sympathetic nerve activity in rats" 269. R662-R668 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Niijima, A., Hori, T., Katafuchi, T.and Ichijo T: "The effect of interleukin-1beta on the efferent activity of the vagus nerve to the thymus" J.Auton.Nerv.Sys.54. 137-144 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Take, S., Uchimura, D., Kanemitsu, Y., Katafuchi, T.and Hori, T: "Interferon-alpha acts at the preoptic hypothalamus to reduce natural killer cytotoxicity in rats" Am.J.Physiol.(Regulatory Integrative Comp.Physiol.). 268. R1406-R1410 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nakashima, T., Murakami, T., Murai, T., Hori, T.and Kiyohara, T: "Naloxone suppresses the rising phase of fever induced by interferon alpha" Br.Res.Bull.37. 61-66 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Matsui, H., Aou, S., Ma, J.and Hori, T: "The central action of parathyroid hormone on blood calcium and hypothalamicd neuronal activity in the rat" Am.J.Physiol. (Regulatory Integrative copm.Physiol.). 268. R21-R27 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Oka, T.Oka, K., Hosoi, M., Aou, S.and Hori, T: "The opposing effects of interleukin-1b microinjected into the preoptic hypothalamus and the ventromdial hypothalamus on nociceptive behavior in rats" Brain Res.700. 271-278 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Aou, S., Shiramine, K., Ma, J., Matsui, H., and hori, T.: "Hypothalamus regulates calcium metabolism in rats" Neurobiology. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Aou, S., Ma, J., Matsui, H., Shiramine, K., and hori, T: "Hypothalamo-vagal control of calcium metabolism in rats" J.Auton.Nerv.Sys.(in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Suzuki, K., Aou, S., Shimizu, N., and Hori, T: "Repetitively firing neurons in the rat medial nucleus tractus solitarius is invoved in cholecystokinin type-A receptor mediated functions" J.Auton.Nerv.Sys.(in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Li, A,-J., Oomura, Y., Hori, T., Aou, S., Sasaki, K., Kimura, H., and Tooyama, I: "Fibroblast growthfactor receptor-1 in the lateral hypothalamic area regulates food intake" Exp.Neurol. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] A.Takaki, Q.-H.Huang, A.Somogyvai-Vigh and A.Arimura: "Immobilization stress may increases plasma interleukin (IL) -6 via central and peripheral catecholamines" Neuroimmunomodulation. 1. 335-342 (1994)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] A.Takaki, Q.-H.Huang, A.Somogyvari-Vigh, and A.Arimura: "Immobilization-induced plasma IL-6 elevation is mediated by endogenous catecholamines." Pathophysiology. 1. 457 (1994)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] A.Arimura, A.Takaki and G.Komaki.: "Interactions between cytokines and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis during stress" Annals of New York Academy of Sciences. 739. 270-281 (1994)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Takaki, A., et al.: John Libbey & Company Ltd, London. Is immobilization-induced plasma IL-6 elevation regulated by hepatic innervation? In : Liver Innervation, ed.T.Shimazu, 221-226 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より