| 研究課題/領域番号 |
06240104
|
|---|
| 研究機関 | 京都大学 |
|---|
研究代表者 |
杉浦 幸雄 京都大学, 化学研究所, 教授 (40025698)
|
|---|
| 研究分担者 |
石田 寿昌 大阪薬科大学, 教授 (00111021)
高橋 孝志 東京工業大学, 工学部, 教授 (80110724)
平間 正博 東北大学, 理学部, 教授 (30165203)
|
|---|
| キーワード | DNA / 超分子 / クロモプロテイン / エンジイン / モデリング / 分子設計 / 作用発現 / 多重相互作用 |
|---|
| 研究概要 |
新規な化学構造と強い抗癌活性を持つエンジイン化合物の構造-活性相関は、国際的に大きな注目を浴びている。我が国で発見されたC-1027(クロモプロテイン型)に関して、これらエンジインクロモホア-とアポ蛋白質あるいは標的DNAとの間の相互作用を解明し、エンジイン型抗生物質のユニークな作用発現の分子レベルでの理解を意図した。今年度は、コンピューターモデリングにより、C-1027の三次元構造を予測し、アポ蛋白質-クロモホア-の分子間相互作用およびクロモホア-の安定化機構を検討した。C-1027のアポ蛋白質は三次元構造が既知のアクチノキサンチンと93%のホモロジーを有することに着目し、アクチノキサンチンの結晶構造に基づいてそのモデリングを行った。クロモアホア-については、これをエンジイン部分、ベンズオキサジン部分、およびアミノ糖部分に三分割してコンホメーションを検討した。ファン・デル・ワールス、静電ポテンシャルエネルギー計算やエネルギー最適化計算に基づいて、アポ蛋白質モデルにクロモホア-を挿入させることにより、C-1027複合体の三次元構造を得た。本複合体のモデルから、C-1027クロモホア-のアセチレン結合は、(1)アポ蛋白質のポケットの底での疎水性相互作用、(2)シスチンジスルフィド結合との軌道相互作用、(3)Pro76とのファン・デル・ワールス接触、そして(4)クロモホア-のベンゼン環とのπ-πスタッキングによって安定化されていることが示唆された。特に、ジスルフィド結合(Cys36-Cys45)とエンジイン部分の三重結合、クロモホア-の芳香環部分とTyr32がそれぞれπ電子を介して相互作用し、クロモホア-の安定化に大きく寄与していることがうかがわれた。
|
