微小管機能を制御する超分子形成とリガンド機能の解析

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06240214
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 岩崎 成夫 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (00013326)
• 研究分担者: 橋本 祐一 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教授 (90164798)
• キーワード: 微小管機能 / チューブリン / 有糸分裂阻害剤 / 分子認識 / 複合体構造 / ウスチロキシン / キュラシンA

研究概要

本研究では、微小管機能を制御する超分子形成について、コルヒチン部位およびリゾキシン/メイタンシン部位リガンドについて、チューブリン・阻害剤複合体の構造を解析して微小管機能を解明すること、および、作用機作に基づいた分子設計により新規生理活性物質の創製を図ることを目的としている。
本年度は、リゾキシン/メイタンシン部位リガンド'ウスチロキシン'についての分子認識機構の解析を目指し、化学変換、化学合成研究を計画した。まず、フォモプシンAを含むこれら13員環ペプチド抗生物質中で最小のウスチロキシンDは、最小活性構造の解明を目的とする対象として最適な化合物であるので、これの供給のため、最も収量の多いAからの変換を試み、酢酸中PtO_2触媒存在下の還元により約50%の収率で得た。この還元反応ではベンジル位水酸基の脱離や芳香環の飽和した成績体も得られており、これらの反応を利用した構造/活性相関も検討中である。また、13員環ペプチド構造の各種ヴァリエーションを可能にするため、全合成法開発に着手し、最も単純なアミドエーテル13員環の構築に成功した。
一方、強い細胞毒性を示す化合物として海洋らん藻から単離されたキャラシンA(J.Org.Chem.,59,1243(1994))は、4ヵ所の不斉を持つ比較的単純な構造の、全く新規なタイプの有糸分裂阻害剤である。そこで、未決定な立体構造の確定と作用機構解明および生理活性類縁体の開発を目指して全合成を企画し、3ヵ所の不斉を含む部分構造の立体異性体を4種(2ヵ所の相対配置は決定されている)を合成した。NMRおよび施光度から天然物の立体配置を限定し全合成への指針とするとともに、これらの活性の限定を行っている。

研究成果

• [文献書誌] Y.Koiso,他: "Ustiloxins,antimitotri cyclic peptides from false swut balls〜" J.Antibiotics. 47. 801-809 (1994)
• [文献書誌] Y.Li,他: "Interaction of a marine toxin dolastatin 10 with porcein〜" Chemico.Bio.Interactions. 93. 175-183 (1994)
• [文献書誌] R.F.Induena,他: "Intevaction of ustiloxin A with bovine erain tubulin.〜" Biochem.Pharmacol.47. 1593-1599 (1994)
• [文献書誌] J.Kobayashi,他: "Taxuspines A-C,new taxoid from Japanese new Taxus〜" Tetrahedron. 50. 7401-7416 (1994)
• [文献書誌] R.Mutoh,他: "Synthetic approach toward the minimal active〜" Heterocycles. 41. 42-52 (1995)
• [文献書誌] Y.Li,他: "Ustiloxins,new antitumor cyclie peptides.〜" Biochemical Pharmacel. 48(in press). (1995)