代謝調節型グルタミン酸受容体の機能を解明するための薬理学的ツールの開発

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06253221
• 研究機関: (財)東京都臨床医学総合研究所
• 研究代表者: 篠崎 温彦 財団法人東京都臨床医学総合研究所, 薬理研究部門, 研究員 (20109945)
• 研究分担者: 石田 美知子 財団法人東京都臨床医学総合研究所, 薬理研究部門, 研究員 (90124437)
• キーワード: 興奮性アミノ酸 / 代謝調節型グルタミン酸受容体 / cyclicAMP / 長期増強 / キスカル酸

研究概要

種々のグルタミン酸受容体アゴニストを神経科学の領域に導入してきた経験を基に、代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニスト・アンタゴニストの開発を行ってきた。今までは代謝調節型グルタミン酸受容体の選択的アゴニストとして(1S,3R)-ACPDというあまり協力でないアゴニストしか存在しなかったが、本研究により、L-CCG-IやDCG-IVに加え、cis-およびtrans-MCG-Iなどの新しい代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニストが見出された。グルタミン酸の官能基の立体配座を伸展型に固定した(1S,1′S,2′R,3′R)-および(2S,1′S,2′R,3′S)-2-(2-carboxv-3-methoxymethylcyclopropyl)glycine(cis-およびtrans-MCG-I)は、強力な代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニストであることが判明した。trans-MCG-Iのアゴニストとしての効力は、ほぼDCG-IVに匹敵するが、高濃度でもNMDA受容体を活性化することはなく選択性が高いことが予想された。培養脊髄細胞でforskolinによるcyclicAMP産生を有意に抑制する。cis-MCG-Iは神経細胞を脱分極しないがキスカル酸適用後は、長時間にわたって脱分極を起こすようになる。この脱分極の程度はかなり顕著で、一種の長期増強現象とみなすことができる。キスカル酸適用後に起こるcis-MCG-Iによる脱分極は、NBQXにより著しく抑制されるが、代謝調節型受容体アンタゴニストのMCPGでは抑制されない。神経情報伝達の生理機能を解明する有力なアゴニストはこの領域の研究に必要不可欠のものである。

研究成果

• [文献書誌] Sattelle,D.B.: "Actions of acromelic acid on nervous system L-glutamate receptors." Arch.Insect Biochem.& Physiol.26. 87-94 (1994)
• [文献書誌] 篠崎温彦: "新しい興奮性アミノ酸受容体アゴニストの基礎的研究" てんかん治療研究振興財団研究年報. 5. 26-33 (1994)
• [文献書誌] Cartmell,J.: "Modulation of cyclic AMP formation by putative metabotropic receptor agonists." Br.J.Pharmacol.111. 364-369 (1994)
• [文献書誌] Bruno,V.: "Protective effect of the metabotropic glutamate agonist,DCG-IV,against excitotoxic neuronal death." Eur.J.Pharmacol.256. 109-112 (1994)
• [文献書誌] Casabona,G.: "Interaction between metabotropic receptors and purinergic transmission in rat hippocampal slices." Brain.Res.64. 13-18 (1994)
• [文献書誌] Ishida,M.: "A novel metabotropic glutamate receptor agonist:(2S,1′S,2′R,3′R)-2-(2-carboxy-3-methoxymethylcyclopropyl)glycine(cis-MCG-I)." Eur.J.Pharmacol.Mol.Pharmacol.268. 267-270 (1994)
• [文献書誌] Miyamoto,M.: "Agonists for metabotropic glutamate receptors in the rat delay recovery from halothane anesthesia." Eur.J.Pharmacol.260. 99-102 (1994)
• [文献書誌] 篠崎温彦: "興奮性アミノ酸受容体" 日薬理誌. 104. 177-187 (1994)
• [文献書誌] Saitoh,T.: "A Novel antagonist,phenylbenzene ω-phosphono-α-amino acid for strychnine-sensitive glycine receptors in the rat spinal cord." Br.J.Pharmacol.113. 165-170 (1994)
• [文献書誌] 篠崎温彦: "神経細胞死の予防薬" 学術月報. 47. 47 (1994)
• [文献書誌] Ogata,T.: "A marked increasein intracellular Ca^<2+> concentration induced by acromelic acid in cultured rat spinal neurons." Neuropharmacology. 33. 1079-1085 (1994)
• [文献書誌] Shinozaki,H.: "Neuron damage induced by some potent kainoids and neuroprotective action of new agonists for metabotropic glutamate receptors." Eur.Neurol.34. 2-9 (1994)
• [文献書誌] Wilsch,V.W.: "Metabotropic glutamate receptor agonist DCG-IV as NMDA receptor agonist in immature rat hippocampal neurons." Eur.J.Pharmacol.262. 287-291 (1994)
• [文献書誌] Genazzani,A.A.: "(2S,1′R,2′R,3′R)-2-(2,3-dicarboxycyclopropyl)glycine positively modulates metabotropic glutamate receptors coupled to polyphosphoinositide hydrolysis in rat hippocampal slices." Brain.Res.659. 10-16 (1994)
• [文献書誌] Ganakas,A-M.: "Characteristics and localization of high-affinity kainate sites in slide-mounted sections of rat cerebellum." Neurosci.Lett.178. 124-126 (1994)
• [文献書誌] Chavis,P.: "The metabotropic glutamate receptor types 2/3 inhibit L-type calcium channels via a pertusis toxin-sensitive G protein in cultured cerebellar granule cells." J.Neurosci.14. 7067-7076 (1994)
• [文献書誌] 篠崎温彦: "グルタミン酸受容体と神経細胞死" 臨床薬理の進歩. 15. 34-45 (1994)
• [文献書誌] 篠崎温彦: "興奮性アミノ酸と神経細胞死" 脳と発達. 27. 104-112 (1995)
• [文献書誌] 石田美知子: "わかりやすい薬物受容体の基礎" 薬事時報社, 266 (1994)
• [文献書誌] 篠崎温彦: "Annual Review 細胞生物学1994" 中外医学社, 209 (1994)