ストレス応答因子としてのNF-kBの活性化とその制御機構

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06261214
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 山本 健一 金沢大学, がん研究所, 教授 (60115285)
• 研究分担者: 清水 弘子 金沢大学, がん研究所, 助手 (20126585) ; 中山 耕造 金沢大学, がん研究所, 助手 (70192680)
• キーワード: シグナル伝達 / 有害ストレス / NF-kB / MAPキナーゼ / CDK / インヒビター

研究概要

種々の有害ストレスによって活性化され、生体防御に重要な役割を果しているNF-kB転写因子の制御因子であるIkBαとp105(NF-kBのp50サブユニットの前駆体)のリン酸化、及び蛋白分解酵素によるprocessingについて、どのような細胞内シグナル伝達系が関与し、又それらのシグナル伝達系が有害ストレスによってどのように活性化されるのかについて解析した。その結果、酸化ストレス、あるいは低酸素状態でのNF-kBの活性化おいてはIkBαのprocessingが起こり、MAPキナーゼファミリーの脱燐酸化酵素によって抑制されることから、これらの刺激によるIkBαのprocessingへのMAPキナーゼファミリーの関与が考えられた。しかしこの過程への、Ref-1などの細胞内Redox酵素の直接の関与は否定された。我々はさらに、cyclin-dependent kiase(CDK)がNF-kB活性化の重要な制御因子であるp105(NF-kBのp50サブユニットの前駆体)の細胞内での主要な燐酸化酵素であること、p105のprocessingすなわちNF-kBの活性化にCDKによる燐酸化が重要な役割を果しており、この過程がUVなどの有害ストレスによって活性化されることを明らかにした(MCB.投稿中)。以上、有害ストレスによるNF-kB活性化に関わる細胞内シグナル伝達経路を明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Muroi,M.,et al: "Influence of 3′ half-site sequence of NF-kB motifs on the binding of lipopolysaccharide-activatable macrophase NF-kB proteins." J.Biol.Chem.268. 19534-19539 (1993)
• [文献書誌] Mitomo,K.,et al: "Two different cellular redox systems regulate the DNA binding activity of the p50 subunit of NF-kB in vitro." Gene. 145. 197-203 (1994)
• [文献書誌] Shimizu,H.,et al: "NF-kB and C/EBP transcription factor families synergistically function in mouse serum amyloid A gene expression induced by inflammatory cytokines." Gene. 149. 305-310 (1994)
• [文献書誌] Chauhan,D.,et al: "Interleukin response element regulates myeloma cell adhesion-related interleukin-6 transcription in bone marrow cells." Blood. (in press). (1994)
• [文献書誌] Mori,N.,et al: "Transactivation of the interleukin-6 promoter by human T-cell leukemia virus type I tax is mediated by NF-kB." Blood. (in press). (1994)