有害ストレスによる細胞周期ブロックの分子機序の研究

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06262211
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 山本 健一 金沢大学, がん研究所, 教授 (60115285)
• 研究分担者: 清水 弘子 金沢大学, がん研究所, 助手 (20126585) ; 中山 耕造 金沢大学, がん研究所, 助手 (70192680)
• キーワード: 細胞周期 / 有害ストレス / NF-kB / インヒビター / CDK / p53

研究概要

酸化ストレス、紫外線、放射線、発癌剤、抗ガン剤、等の種々の有害ストレスに対して、細胞はDNA修復酵素の動員と活性化、生じた活性酸素の除去、細胞周期の一時的ブロックあるいはアポトーシス、等の細胞内反応により対処している。有害ストレスに対するこれらの一連の複雑な細胞内反応は互いに相互作用して精密で効果的なストレス応答を行っていると考えられるがその詳細は明らかではない。我々は、細胞周期ブロックやアポートシスに最も重要な役割を果していると考えられているp53遺伝子の抗ガン剤による活性化機構の研究の過程で、抗ガン剤によるNF-kB転写因子の活性化と、そのp53遺伝子活性化への関与を示唆する結果が得られた。さらにp53遺伝子のプロモタ-上でNF-kBと隣接して結合し、p53遺伝子の発現制御に必須の新しい転写因子を同定した(MCB.投稿中)。NF-kBは、種々の有害ストレスによって活性化されて、c-myc遺伝子を含む多様な細胞遺伝子の関わっており、最近ではアポトーシスへの関与も示唆されている。我々はさらに、cyclin-dependent kiase(CDK)がNF-kB活性化の重要な制御因子であるp105(NF-kBのp50サブユニットの前駆体)の細胞内での主要な燐酸化酵素であること、p105のprocessingすなわちNF-kBの活性化にCDKによる燐酸化が重要な役割を果しており、この過程がUVなどの有害ストレスによって活性化されることを明らかにした(MCB.投稿中)。以上、細胞周期制御へのNF-kB転写因子の関与を明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Muroi,M.,et al: "Influence of 3′ half-site sequence of NF-kB motifs on the binding of lipopolysaccharide-activatable macrophase NF-kB proteins." J.Biol.Chem.268. 19534-19539 (1993)
• [文献書誌] Mitomo,K.,et al: "Two different cellular redox systems regulate the DNA binding activity of the p50 subunit of NF-kB in vitro." Gene. 145. 197-203 (1994)
• [文献書誌] Shimizu,H.,et al: "NF-kB and C/EBP transcription factor families synergistically function in mouse serum amyloid A gene expression induced by inflammatory cytokines." Gene. 149. 305-310 (1994)
• [文献書誌] Chauhan,D.,et al: "Interleukin response element regulates myeloma cell adhesion-related interleukin-6 transcription in bone marrow cells." Blood. (in press). (1994)
• [文献書誌] Mori,N.,et al: "Transactivation of the interleukin-6 promoter by human T-cell leukemia virus type I tax is mediated by NF-kB." Blood. (in press). (1994)