遺伝性神経疾患の病的遺伝子の解明

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06272102
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 金澤 一郎 東京大学, 医学部(医), 教授 (30110498)
• 研究分担者: 辻 省次 新潟大学, 脳研究所, 教授 (70150612) ; 近藤 郁子 愛媛大学, 医学部, 教授 (20110489) ; 西澤 正豊 自治医科大学, 助教授 (80198457) ; 池田 穣衛 東海大学, 総合医学研究所, 教授 ; 黒澤 良和 藤田保健衛生大学, 総合医科学研究所, 教授 (10109259)
• キーワード: ハンチントン病 / 脊髄小脳変性症 / DRPLA / マシャド・ジョセフ病 / 瀬川病 / CAGリピート / GTPシクロビロラーゼI

研究概要

(1)ハンチントン病の遺伝子解析---ハンチントン病の原因遺伝子は第4染色体短腕先端部(4p16.3)の領域にIT15が1993年に同定された。本症では、このIT15遺伝子の5'端に正常でも存在する10〜25個のCAGリピートが発病者全例で38〜90に伸長しているとされた。それを受けて、本邦のハンチントン病について、CAGリピート数を決定するとともに、それに続くCCG多型の遺伝子型についても決定した。その結果、我が国ではCCG多型で欧米と異なる遺伝子型との連鎖不平衡があることを見出し、本邦のハンチントン病の起源が必ずしも欧米ではないことを示唆した(金澤)。またCAGリピートの異常伸長のメカニズムとして瘤状のDNA鎖ができる仮説を提出した(黒澤・金澤)。さらに、CAGリピートが異常に伸長した結果として神経細胞が死を迎えるのは、シスの位置に存在する他の遺伝子の不活性化による可能性を示唆した(池田)。
(2)脊髄小脳変性症の遺伝子解析---常染色体性優性遺伝形式をとる脊髄小脳変性症のうち、DRPLAの異常遺伝子が第12染色体短腕に存在しCAGリピートをもつ遺伝子であることを決定し、CAGリピート数と臨床症状の対応を明らかにした(辻、近藤・金澤)。次いで、第14染色体長腕に異常遺伝子が局在することを我が国で見出したマシャド・ジョセフ病について、その遺伝子がやはりCAGリピートの異常伸長であることが明らかにされたことを受けて、この事実を確認するとともに他のCAGリピート病の場合と同様、CAGリピート数と臨床症状の対応伸長を明らかにした(西澤・辻)。
(3)瀬川病の遺伝子解析---我が国において、瀬川らにより発見記載された家族性若年性ジストニア症として瀬川病がある。本症は常染色体性優性遺伝形式をとることが知られているが、遺伝子異常がドパミン合成酵素の補酵素を合成する酵素の一つであるGTPシクロヒドロラーゼIの突然変異であることを証明することができた(永津・辻)。

研究成果

• [文献書誌] Squitieri F,Andrew SE,…… Goto J,Kanazawa I,…et al.: "DNA haplotype analysis of Huntington disease reveals clues to the origins and mechanisms of CAG expansion and reasons for geographic variations of Prevalence" Human Molecular Genetics. 3. 2103-2114 (1994)
• [文献書誌] Ishida Y,Hadano S,…… Wakasa K & Ikeda JE.: "Isolation and characterization of 21 novel expressed DNA sequences from the distal region of human chromosome 4p." Genomics. 22. 302-312 (1994)
• [文献書誌] Koide R,Ikeuchi T,…… …Ikuta F & Tsuji S.: "Unstable expansion of CAG repeat in hereditary dentatorubral-pallidoluysian atrophy(DRPLA)." Nature Genetics. 6. 9-13 (1994)
• [文献書誌] Nagafuchi S,Yanagisawa H,‥ …Kondo I,……Yamada M.: "Dentatorubral and pallidoluysian atrophy expansion of an unstable CAG trinucleotide on chromosome 12p." Nature Genetics. 6. 14-18 (1994)
• [文献書誌] Takiyama T,Oyanagi S,Nishizawa M: "A clinical and pathologic study of a large family with Machado-Joseph disease tightly linked to the DNA markers on chromosome 14p." Neurology. 44. 1302-1308 (1994)
• [文献書誌] Ihara T,Sasaki H,…… Suzuki Y & Tashiro K: "Genetic heterogeneity of dominantly inherited olivopontocerebellar atrophy(OPCA)in the Japanese." Japanese Journal of Human Genetics. 39. 305-313 (1994)