遺伝性神経疾患の病的遺伝子の解明

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06272102
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 金澤 一郎 東京大学, 医学部(医), 教授 (30110498)
• 研究分担者: 辻 省次 新潟大学, 脳研究所, 教授 (70150612) ; 近藤 郁子 愛媛大学, 医学部, 教授 (20110489) ; 西澤 正豊 自治医科大学, 助教授 (80198457) ; 池田 穣衛 東海大学, 総合医学研究所, 教授 (50266467) ; 黒澤 良和 藤田保健衛生大学, 総合医科学研究所, 教授 (10109259)
• キーワード: ハンチントン病 / 脊髄小脳変性症 / DRPLA / マシャド・ジョセフ病 / CAGリピート

研究概要

遺伝性の神経変性疾患の中には疾患遺伝子内にCAGリピートをもちそのリピート数が異常に増大することによる疾患(これをCAGリピート病と呼ぶ)があることがわかってきた。本研究班ではこれらの疾患を中心に研究を進め、以下のような成果を得た。
(1)ハンチントン病については、責任遺伝子IT15の5′端に存在するCAGリピートおよびそれに続くCCGリピートの数を調べた。金澤らは正常人におけるCAGリピート数の平均値が多い人種では本症の頻度も多いこと、CCGリピート数の多型は連鎖不平衡を示すが我が国で連鎖している多型は欧米のそれと異なるので本邦のハンチントン病は必ずしも欧米から由来したものとはいえないこと、その遺伝子の産物である蛋白が実際に体内で発現していること、などを明らかにした。黒沢らはCAGリピートの異常伸長の機構として瘤状DNAが出来ることを証明した。永津・金澤らはHayden博士との共同研究によりリプレイマウスを作成中である。(2)脊髄小脳変性症にはCAGリピート病が多い。その内DRRLAについて、辻ら、金澤らはCAGリピート数と臨床症状との対応を検討し、CAGリピートが著しく伸長すると発病も早く臨床症状も重症かつミクロームスてんかんが主体となり、比較的伸長の程度が軽いと成人期の発病となり舞踏運動、小脳症状あるいは痴呆が主体となることを見出した。また、本症の小脳のリピート数は他の部位よりも少ないことも証明した。金澤らは異常に長いCAGリピートに対応する異常に長いグルタミン鎖をもつ蛋白が実際に発現していること、を見出した。現在、この蛋白を純化するべく大量発現のシステムを開発中である。マシャド・ジョセフ病については、辻ら、西澤らはこの遺伝子内の多型を用いて連鎖不平衡を調べ、この遺伝子の起源が複数あることを見出した。垣塚らはトランスジェニックマウスの作成に成功した。

研究成果

• [文献書誌] Yazawa I,Nukina N,Hashida H,Goto J,Yamada M & Kanazawa I: "Abrormal gene product identified in hereditary dentatorubral-pallidoluysian atrophy(DRPLA)brain." Natore Genetics. 10. 99-103 (1995)
• [文献書誌] Mahadevan HS,Korneluk RC,Roy N,MacKenzie AE & Ikeda JE: "SMA genes;deleted and dupicated." Natore Genetics. 9. 112-113 (1995)
• [文献書誌] Takiyama Y,Igarashi S,Rogaeva EA,Endo K,Rogaev EI,Tanaka H,Sherrington R,et al.: "Evidence for inter-generational instabilitloty in the CAG repeat in the MJDI gene and for conserved haplotypes at flanking markers amongst Japanese and Caucasian subiects with Machado-Joseph disease." Hum Mol Genet. 4. 1137-1146 (1995)
• [文献書誌] Ikeuchi T,Koide R,Tanaka H,Onodera O,Igarashi S,Takahashi H,Kondo R,et al.: "Dentatoriral-pallidoluysian atrophy closely related to unstable expansions of Trinucleotide(CAG)repeat." Ann Neurol. 37. 769-775 (1995)
• [文献書誌] Wakisaka A,Sasaki H,Takada A,Fukazawa T,Suzuki Y,Hamada T,Iwabuchi K,et al.: "Spinocerebellar ataxia I(SCAl)in the Japanese in Hokkaido may derive from a single commom ancestry." J Med Genet. 32. 590-592 (1995)
• [文献書誌] Kawakami H,Maruyama Y,Nakamura S,Kawaguchi Y,Kakizuka A,Doyu M & Sobus G: "Uuiqus features of the CAG repeats in Machado-Joseph Disease." Natore Genetics. 9. 344-345 (1995)