心筋細胞のメカノセンサーとシグナル伝達系

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06274101
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 矢崎 義雄 東京大学, 医学部(病), 教授 (20101090)
• 研究分担者: 寒川 賢治 国循センター研究所, 生化学, 部長 (00112417) ; 堀 正二 大阪大学, 医学部(病), 講師 (20124779) ; 高井 義美 神戸大学, 医学部生化学, 教授 (60093514) ; 横山 光宏 神戸大学, 医学部(病), 教授 (40135794) ; 篠山 重威 京都大学, 医学部(病), 教授 (70109007)
• キーワード: 細胞内情報伝達 / エンドセリン / アンジオテンシンII / アドレノメデュリン / 心不全 / 心肥大 / ANP / BNP

研究概要

ダール食塩感受性サットにより、心不全モデルを作成し、心肥大から心不全に至るメカニズムの解明に取り組み、心筋発生張力の減少は細胞内カルシウムイオンの変化に伴うものであることを明らかにした。また、収縮不全の原因の一つとして、α-actininの減少が考えられることをモルモット再灌流心を用いて示した。
カテコラミンによって心肥大が形成される際、TGFβが関係していることを示し、圧負荷による心肥大の細胞内情報伝達系にRaf-1キナーゼ、MAPキナーゼキナーゼ、MAPキナーゼ、S6キナーゼのカスケードが重要な役割を演じ、さらにautocrine/paracrineのアンジオテンシンIIがそのイニシエーターの一つであることを明らかにした。また、ラット圧負荷モデルにおいて、左室におけるエンドセリン-1mRNAが術後1日目から一時的に上昇し、これにエンドセリンA受容体拮抗薬のBQ-123を投与すると心筋細胞肥大が抑制され、skeletal α actin、ANP mRNAの発現も抑制されることを明らかにした。エンドセリン-1も圧負荷のイニシエーターであると考えられた。さらに、Raf-1の上流にある低分子G蛋白質の一つRhoが細胞骨格のアクトミオシン系を制御していることも示した。
新しい降圧物質であるアドレノメデュリンを発見し、これが内皮細胞、平滑筋細胞で多量に生合成、分泌されていること示した。エンドセリン-1に拮抗するかたちで局所でautocrine/paracrineに作用していることが考えられる。さらにその発現調節機構の解析を続けている。

研究成果

• [文献書誌] M.Kojima,Y.Yazaki et.al: "Angiotensin II receptor antagonist TCV-116 induces regression of hypertensive left ventricular hypertrophy in vivo and in hibits the intracellular-signaling pathway of strech-mediated cardionyocyie hypetiophy in vitro" Circulation. 89(5). 2204-2211 (1994)
• [文献書誌] Y.Kihara,S.Sasayama et.al: "Sodium/calcium exchange modulates intracellular calcium overload during posthypoxic reoxygenation in mummalian working myocardium" Journal of Clinical Investion. 93. 1275-1284 (1994)
• [文献書誌] Nishiyama,T.Takai,Y.et.al: "Rac p21 is involved in insulin-induced memprane ruffling and rho p21 is involvod in hepatoilx growth factor-and 12-O-telradecanoylp norbol-13-acetate(TPA)-induced memorme ruffling in KB cells" Molecular cell Biology. 14. 2447-2456 (1994)
• [文献書誌] N.Miki,M.Yokoyama et.al: "Transforming Growth Factor-B1 Potentiated α-1 Adrenergic and Stretch-Induced c-fos mRNA Expression in Rat Myocardial Cells" Circulation Research. 75(1). 8-14 (1994)
• [文献書誌] Hori,M.et.al.: "β-adrenergic stimulation disassembles microtubules in neonatal rat cultured cardiomyocytes through intracellular Ca^<2+> overload" Circulation Research. 75. 324-334 (1994)
• [文献書誌] Ito H.et.al: "Endothelih ETA receptar antagonist blocks cardiac hypertrophy prouoked by hemodynamic overload," Circulation. 89. 2198-2203 (1994)
• [文献書誌] I.Shiojima et.al.: "Diastolic Relaxation of the Heart" Kluwer Academic Publishers,Boston, 348 (1994)