心筋細胞分化の制御とその異常

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06274102
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 矢崎 義雄 東京大学, 医学部(病), 教授 (20101090)
• 研究分担者: 松尾 寿之 国循センター研究所, 所長 (50028685) ; 中尾 一和 京都大学, 医学部(病), 教授 (00172263) ; 篠山 茂威 京都大学, 医学部(病), 教授 (70109007) ; 古賀 義則 久留米大学, 医学部(病), 助教授 (50080669) ; 多田 道彦 大阪大学, 医学部(病), 教授 (90093434)
• キーワード: ホメオボックス / エンドセリン / gpl30 / カルシウム遊離チャンネル / 心不全 / 心肥大 / ANP / BNP

研究概要

日本人肥大型心筋症の原因遺伝子として新たに心室型ミオシンアルカリ軽鎖、調節軽鎖及びトロポニンIに変異をもつ家系を発見した。また既知のものとしてその頻度は心筋βミオシン重鎖21.6%、αトロポミオシン1%、心筋型トロポニンT15.5%であった。
不整脈より突然死をおこすRomano-Ward症候群の原因遺伝子として日本人でカリウムチャネルに変異をもつものを12例、心筋特異的ナトリウムチャネルに変異をもつものを2例発見した。心臓の文化・発生の上で必須であるヒト心筋特異的ホメオボックス遺伝子(CSX)を単離した。約1kbのプロモーター領域は心筋特異的発現に十分であった。心筋小胞体カルシウム遊離チャネルは心筋の興奮収縮連関に重要な役割を果しているが、その発現は遺伝子上流に依存するGCbox様配列に結合するSp1toその土流領域に結合する未知と考えられる転写因子により制御されている。
またCSXは心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)や脳型クレアチンキナーゼ遺伝子の転写を活性化した。CSXを調節するもの及びCSXにより調節されるものを同定することにより心筋細胞分化の機序が明らかになるものと考えられる。
ANP及び脳型ナトリウム利尿ペプチド BNP)は心筋細胞に極めて特異的に発現し、体液調節に重要な役割を果たしている。ANP・BNPの分泌量は心筋細胞単独よりも非心筋細胞との共存にて増加したが、その約50%はエンドセリンによる影響であった。
信号伝達性の膜蛋白gp130は複数のサイトカインの受容体複合体として共通に用いられ、サイトカインの信号を細胞内へ伝えるのに必須の分子である。IL-6とIL-6受容体を同時強制発現するトランスジェニックマウスを作成したところ、心肥大を呈した。培養心筋細胞leukemia inhibitory factorを加えたところ、gp130、Jak1、2 STAT3のチロシンリン酸化が増強した。

研究成果

• [文献書誌] Otsu K,Nishida K,Kimura Y.et.al: "Evidence that the single amino acid ma tation,arg615 to cys in the Ca^<2+> release channel of skeletal sanoplasinic reticulum is of calignant hyperthenmia" J Biol Chem. 13. 1145-1154 (1994)
• [文献書誌] Kamuro I,Schalling M,Jahn L.et.al.: "Gtx:Ancvel homecbox-crtairing geme,expressed specifically ingiial cells of the brain and germ cells of testis,acts asu nanscr.pticnal nepneser fora serim-inducible promoter" EMBOJ. 12(4). 1387-1401 (1993)
• [文献書誌] Yamauchi-Takihara K,Ihara Y.et.al.: "Hypoxic Stressinduces curdiac myocyte-derived interlerkin-6." Circulation. 91. 1520-1524 (1995)
• [文献書誌] Hirota H,Yoshida K,Kishimoto T.et.al.: "Continuousactivation of gp13o,a signol-transduing receptov conpenent for jnterleukin 6-reiated cytckines causes myocardial hypeitrophy in mice." Proc Natl Acad Sci USA. 92. 4862-4866 (1995)
• [文献書誌] Kurihara Y,Kurihara H.etal.: "Elevaten blocd pressure and cranicfacial abnormalities in mice deficientin endothelin-l" Nature. 368. 703-710 (1994)
• [文献書誌] Komuro I,Izumos,: "Cax:Amurine hameobox-containing gene specifcally expressed in the elevelping heart" Proc Natl Acad Sci USA. 90(17). 8145-8149 (1993)
• [文献書誌] Komuro I,Izumo S,: "Cardiac-specific homecbox-containing gene of the mouse,in “Developmental mechanisms of heart disease"" Markwald,RP,Clark,EB.Takao A,Futura,N.Y., 679 (1995)
• [文献書誌] Komuro I,Shiojima I.et.al: "Hyman and murine cardiac-specific homeobox-containing gene “Cardiac Developmemt and Gene Regulatior"" Yazaki Y,Excerpta Medica,Tokyo, 153 (1995)