心筋細胞分化の制御とその異常

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06274102
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 矢崎 義雄 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (20101090)
• 研究分担者: 松尾 寿之 国立循環器病センター研究所, 所長 (50028685) ; 中尾 一和 京都大学, 医学部, 教授 (00172263) ; 篠山 重威 京都大学, 医学部, 教授 (70109007) ; 古賀 義則 久留米大学, 医学部, 助教授 (50080669) ; 多田 道彦 大阪大学, 医学部, 教授 (90093434)
• キーワード: homeobox / cardiomyophothy / ryanodinereceptor / atrialnatriuretic peptide / endothelin / adrenomedulin / long QT syndrome

研究概要

心筋特異的ホメオボックス遺伝子CSXの解析の結果、CSXは心筋に存在する未知の蛋白質により発現調節をうけること、CSXは心房性ナトリム利尿ペプチド、脳型クレアチンキナーゼなど心臓に発現する遺伝子の転写を調節すること、さらにその際GATA4など心臓に発現している他の転写因子と協調して働くことなどが明らかになった。またエンドセリン-1の遺伝子欠損マウスは頭頚部の鰓弓由来組織、器官、大動脈の異常や心室中陥欠損を示した。このマウスにおいてbHLH型転写因子であるHANDの発現が低下していた。
心臓疾患においてもその異常が遺伝子変異によっておこることが明らかとなってきた。その代表が肥大型心筋症におけるサルコメアを構成する遺伝子の異常であり、QT延長症候群におけるイオンチャネル遺伝子の異常である。当研究班により日本における肥大型心筋症の遺伝子異常を解析したところ、β型ミオシン重鎖、トロポニンT、トロポミオシン、ミオシン結合蛋白Cの遺伝子に点変異をもつ肥大型心筋症の患者が存在した。またミオシン重鎖点変異の内、電位の変化をおこすものでは予後が悪いこと、さらに心筋病変の程度はトロポニンT、βミオシン重鎖、ミオシン結合蛋白Cの順に高度であり、トロポニンT変異例は心肥大の程度は軽いが、拡張相に移行する傾向があった。ミオシンの変異により心筋症のおこる機序について明らかにするために、粘菌を用いて変異ミオシンを作成し、in vitro motility assayによりアクチンの滑り速度を測定し、光ピンセット法により分子レベルで力を測定した。ミシオンの変異により滑り速度は全て低下していたが、予後の悪い点変異では力レベルも低下していた。家族性QT延長症候群の遺伝子解析の結果、32家系において2つのカリウムチャネル(KVLQT1、HERG)に9つの新しい変異を発見した。遺伝性心筋症ハムスターは、ヒト心筋症の良いモデルとして古くから解析されていた。心筋症ハムスターの心筋では、細胞骨格系の蛋白質dystrophinとその結合蛋白質群との複合体が正常に形成されておらず、筋肉細胞特異的なα、β、γサルコグリカンが著しく減少していた。RLGS法を用いてシリアンハムスターの1cMマップを作成し、戻し交配家系を用いた連鎖解析により、心筋症原因遺伝子を同定した。心筋症ハムスターにおいてはδサルコグリカン遺伝子が大きく欠失しており、ハムスター心臓にはδサルコグリカンのmRNAは発現していなかった。以上のようにこの班研究により、心臓の発生分化から遺伝病の遺伝子異常まで、実に多くのことが明らかになり、心臓病の病態生理に関する理解は飛躍的に高まったといえよう。

研究成果

• [文献書誌] Komuro.I., Yazaki Y.: "Intracellular Signaling Pathway in Cardiac Myocytes Induced by Mechanical Stress" Trends Cardiovasc Med. 4. 117-121 (1994)
• [文献書誌] Yamazaki T., Komuro I.et al: "Mechanical Stress Activates Protein Kinase cascade of Phosphorylation in Neonatal Rat Cardiac Myocytes" J.Clin Invest. 96. 438-446 (1995)
• [文献書誌] Yamazaki T., Komuro I.et al: "Angiotensin II Partly Mediates Mechanical Stress-Induced Cardiac Hypertrophy" Circ Res. 77. 258-265 (1995)
• [文献書誌] Yamazaki T., Komuro I.et al: "Endothelin-1 is Involved in Mechanical Stress-induced Cardiomyocyte Hypertrophy" J.Biol Chem.271. 3221-3228 (1996)
• [文献書誌] Komuro I., Kudo S.et al: "Mechanical Stretch activates the stress-activated proteinkinases in Cardiac myocytes" FASEB J.10. 631-636 (1996)
• [文献書誌] Shiojima I., Komuro I.et al: "Molecular Cloning and Characterization of Human Cardiac Homeobox Gene CSX1" Circ Res. 79. 920-929 (1996)
• [文献書誌] Komuro I., Izumo S.: "Cardiac-specific homeobox-containing gene of the mause.in "Developmental mechanisms of heart disease"" Markwald R.R.,Clark E.B.Takao A.Futura N.Y., 679 (1955)
• [文献書誌] Komuro I., Shiojima I., Izumo S., Nagai R., Yazaki Y.: "Human and murine cardiac-specific homeobox-centaining genes.in "Cardiac Development and Gene Regulation"" Yazaki Y.Excerpta Medica,Ltd.Tokyo, 153 (1995)