チトクロームP450と発がんリスク

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06280102
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 鎌滝 哲也 北海道大学, 薬学部, 教授 (00009177)
• 研究分担者: 江角 浩安 国立がんセンター, 研究所支所, 支所長 (70160364) ; 島田 力 大阪府立公衆衛生研究所, 薬事指導部, 主任研究員 (50158961) ; 舩江 良彦 大阪市立大学, 医学部, 教授 (00047268) ; 杉山 雄一 東京大学, 薬学部, 教授 (80090471) ; 川尻 要 埼玉がんセンター, 生化学部, 部長 (50142112)
• キーワード: がん原物質 / トランスジェニックマウス / DNAアダクト / 発現制御 / 代謝的活性化 / 発現系 / 遺伝子多型 / チトクロームP450

研究概要

1.がん原物質による発がんが、がん原物質の体内動態数学モデルにより予測可能であることを示した。
2.ヒトCYP2E1あるいはCYP2A6とNADPH-チトクロームP450還元酵素を同時発現する大腸菌やサルモネラ菌を構築し、種々のニトロソアミンの代謝的活性化能について検討した。その結果、CYP2E1はCYP2A6より分子量の小さいニトロソアミンを活性化する傾向があることを明らかにした。
3.セレン化合物がCYP1A1やCYPlA2によるがん原物質の活性化を阻害することを見いだした。
4.CYP3A7トランスジェニックマウスと突然変異を検出できるHlTECマウスを交配したマウスを作出した。このマウスにaflatoxinB1を投与し、小腸および腎臓での変異発生頻度を調べた。その結果、CYP3A7が発現している小腸ではH1TECマウスに比べて変異発生頻度が上昇していた。一方、CYP3A7が発現していない腎臓では変異発生頻度に差は認められなかった。
5.膀胱がん患者では健常人と比較してCYP4B1の発現が亢進しており、CYP4B1の発現が膀胱がんのリスクファクターになることが示唆された。
6.がん原物質の活性化に関与するCYP1Bl、CYP2A6およびCYP2D6の遺伝子多型を解析した。その結果、CYP1B1のAla/Ser(119残基)多型と肺がんとの関連性において、Ser型a11e1eで感受性が高いこと、組織型分類では扁平上皮がんで有意に高いことを明らかにした。CYP2A6の遺伝子多型は健常人と肺がん患者の間で有意な差が認められ、CYP2A6全欠損の場合には肺がんリスクが低い可能性が示唆された。また、CYP2D6遺伝子の新しい変異を日本人において見いだした。

研究成果

• [文献書誌] T.Kamataki et al.: "In vivo activation of aflotoxin B_1 in C57BL/6N mice carrying a human fetus-specific CYP3A7 gene." Cancer Res.57. 641-645 (1997)
• [文献書誌] T.Shimada et al.: "Inhibition of human cytochrome P450-catalyzed oxidations of xenobiotics and procarcinogens by synthetic organoselenium compounds" Cancer Res.57. 4757-4764 (1997)
• [文献書誌] K.Kawajiri et al.: "A nuclear localization signal of human ARNT/HIF-1β is a novel bipartite type recognized by the two components of nuclear pore-targeting complex" J.Biol.Chem.272. 17640-17647 (1997)
• [文献書誌] T.Kamataki et al.: "Inhivition of transcription of CYP1A1 gene by the upstream stimula-tory factor 1 (USF1)." J.Biol.Chem.272. 30025-30031 (1997)
• [文献書誌] H.Esumi et al.: "Induction of vascular endothelial growth factor by nitric oxide in human glioblastoma and hepatocellular carcinoma cells." Oncogene. 15. 437-442 (1997)
• [文献書誌] Y.Sugiyama et al.: "Methotrexate is excreted into bile by canalicular multispecific organic anion transporter in rats." Cancer Res.57. 3506-3510 (1997)
• [文献書誌] T.Kamataki et al.: "Establishment of cell lines carrying human genes:applications in pharmacology and toxicity testing.″Animal alternatives,welfare and ethics″" Tokyo Elsevier, 809-812 (1997)
• [文献書誌] 鎌滝哲也他: "肝臓での代謝レベルでの相互作用″抗癌剤の相互作用″" 医薬ジャーナル社, 41-52 (1998)