がん原物質活性化酵素と発がんリスク

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06280102
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 鎌滝 哲也 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (00009177)
• 研究分担者: 高橋 芳樹 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (80292019) ; 中山 佳都夫 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (20261323) ; 有吉 範高 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (00243957) ; 藤田 健一 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (60281820)
• キーワード: P450 / サルモネラ菌 / 変異原性試験 / 代謝的活性化 / 遺伝子多型 / 肺がん

研究概要

1.10種類のヒトP450(CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4、CYP3A5)をそれぞれヒトNADPH-P450還元酵素とサルモネラ菌YG7108(フレームシフト型遺伝子変異検出)あるいはTA1538(塩基対置換型遺伝子変異検出)に同時に発現させることに成功した。
2.樹立したサルモネラ菌の変異原性試験系としての有用性をaflatoxin B_1(AFB_1)と4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone(NNK)をモデル物質として検討した。AFB_1を用いた変異原性試験では、CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8あるいはCYP3A4を発現するTA1538を用いたときにのみ、変異原性が認められた。また、NNKでは、CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2C19、CYP2E1あるいはCYP3A4を発現する。YG7108を用いたときにのみ、変異原性が認められた。したがって、突然変異の検出スペクトルが異なる両菌株を組み合わせて用いることにより、広範な化学物質の変異原性の評価が可能になると考えられる。
3.新規変異原物質2-Phenylbenzotriazole誘導体の代謝的活性化にヒトCYP1A1が関与することを明らかにした。また、アセチル泡合化も本物質の代謝的活性化に関与することを示した。
4.喫煙者である非肺がん患者と肺がん患者ではCYP2A6遺伝子型の頻度分布が有意に異なった。さらに、酵素活性の欠失した全欠損型ホモではオッズ比が0.24と著しく低下し、全欠損型アリルの存在が肺がんリスクを低下させることが示唆された。
5.さらにCYP2A6全欠損型アリルの存在は、小細胞肺がんと扁平上皮がんのリスクを低下させることも明らかになった。

研究成果

• [文献書誌] N.Ariyoshi, T.Kamataki, et al.: "A high level expression of CYP2A in the lung of the Suncus (Suncus murinus) and its role in the Activation of 4-(methylntirosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK)"Biochem. Biophys. Res. Commun.. (In Press). (2000)
• [文献書誌] K.Fujita, T.Kamataki, et al.: "Establishment of Salmonella strain expressing catalytically active human UDP-glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1)"Life Sci.. (In press). (1999)
• [文献書誌] Y.Takahashi, K.Nakayama, T.Kamataki, et al.: "Cooperative regulation of CYP2C12 gene expression by signal transducer and activator of transcription 5 (STAT5) and liver-specific factor in female rats"J. Biol. Chem.. 274. 37117-37124 (1999)
• [文献書誌] T.Kamataki, et al.: "CYP2A6 gene deletion responsible for the in vivo polymorphic metabolism of (+)-cis-3, 5-dimethyl-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-one hydrochloride (SM-12502) in humans"J. Pharmacol. Exp. Ther.. 289. 437-442 (1999)
• [文献書誌] N.Ariyoshi, T.Kamataki, et al.: "CYP2A6 gene deletion reduces susceptibility to lung cancer"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 261. 658-660 (1999)
• [文献書誌] 鎌滝哲也他: "P450と多型、"呼吸器疾患の分子生物学""医学書院. 268-274 (1998)
• [文献書誌] 鎌滝哲也他: "第2章薬物代謝、"現代医学の基礎・薬物動態と薬効""岩波書店 (In press). (1999)