肝炎ウイルスの増殖と肝発がん

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06280122
• 研究機関: (財)癌研究会
• 研究代表者: 小池 克郎 財団法人癌研究會, 癌研究所, 部長 (30085625)
• 研究分担者: 小原 道法 (財)東京都臨床医学総合研究所, 室長 (10250218) ; 小俣 政男 東京大学, 医学部, 教授 (90125914) ; 岡本 宏明 自治医科大学, 講師 (30177092) ; 吉倉 廣 東京大学, 医学部, 教授 (60012754) ; 村上 清史 金沢大学, 癌研究所, 教授 (90019878)
• キーワード: B型肝炎ウイルス(HBV) / C型肝炎ウイルス(HCV) / 肝発がん / X遺伝子 / 癌抑制遺伝子p53 / HCV遺伝子型 / predisposition / 超可変領域(HVR)

研究概要

ヒト肝がんの9割以上がB型およびC型肝炎ウイルス(HVBおよびHCV)の持続感染に関係し、慢性肝炎が肝がんの発生に密接に関係していると示唆されている。HBVの研究では、ウイルスの増殖を調節し、発がんに最も関係の深いことが示唆されているX遺伝子の機能について、X蛋白質と細胞因子との相互作用の解析などを中心に研究し、HCVでは、ウイルスの遺伝子型についての分子的基盤を確立し、さらに増殖に関わる遺伝子を中心に研究し、発がんに関係の深いウイルス遺伝子を明らかにすることを目的とした。その結果、それぞれのウイルスについて新しい展開がみられた。
HBVの研究は、細胞の増殖と分化に基本的に関わる転写因子の研究と結び付き、さらに、ウイルスのX遺伝子とがん抑制遺伝子p53の機能的拮抗現象がクローズアップされた。この機能的拮抗現象はp53遺伝子に変異を伴わないが、発がんのリスクファクター、即ち、非遺伝的なpredispositionとして考慮すべきであると考えられる。また、この拮抗現象は、これまでに数多くの細胞遺伝子、例えばc-fosやc-mycなどがX遺伝子の発現により転写活性化されたとの報告があるが、その原因を説明出来ると考えられる。
HCVの研究では、ウイルスの遺伝子型と病態の関係、さらに、増殖に関わる非構造遺伝子を中心とした研究を進展させることが重要と考え、多角的に実験を行った。HCVの遺伝子型についての分類の分子的基盤を確立し、その違いに着目したC型慢性肝炎の研究は新しい着目であるが、この考えをまだ直接に証明するには至っていない。慢性感染患者血漿中ではウイルスが抗体と免疫複合体を形成し、感染増殖が抑制されることが見つけられていたが、HCVの培養系でも免疫複合体の感染増殖性の抑制が認められた。

研究成果

• [文献書誌] Takada,S.et al.: "Interaction of hepatitis B virus X protein with a serine protease,tryptase TL2,as an inhibitor." Oncogene. 9. 341-348 (1994)
• [文献書誌] Takada,S.et al.: "Three sites of the hepatitis B virus X protein cooperatively interact with cellular proteins." Virology. 205. 503-510 (1995)
• [文献書誌] Koike,K.et.al.,: "Biochemistry and function of hepatitis B virus X protein." Intervirology. (in press). (1995)
• [文献書誌] Kojima,M.et.al.,: "Influence of antibodies to the hypervariable region of E2/NS1 glycoprotein on the selective replication of hepatitis C virus in chimpanzees." Virology. 204. 665-672 (1994)
• [文献書誌] Murakami,S.et.al.,: "Human hepatitis virus X gene encodes a regulatory domain that represses transactivation of X protein." J.Biol.Chem.269. 15118-15123 (1994)
• [文献書誌] Ohkawa,K.et.al.,: "Hepatitis C virus antinbody and hepatitis C virus replication in chronic hepatitis B patients." J.Hepatology. 21. 509-514 (1994)
• [文献書誌] Tsukiyama-Kohara,K.et.al.,: "Translation initiation mechanis on hepatitis C virus RNA" in“Viral Hepatitis and Liver Disease". 118-120 (1994)
• [文献書誌] Shibayama,T.et.al.,: "The immutability of hepatitis C virus serological genotypes during chroic infection." J.Infect.Dis.(in press). (1995)
• [文献書誌] Shimizu,Y.et.al.,: "Neutralizing antibodies against hepatitis C virus and the emergence of neutralization escape mutant viruses." J.VIrology. 68. 1494-1500 (1994)
• [文献書誌] Takano,S.et.al.,: "Prospective assessment of incidence of fulminant hepatitis in post-transfusion hepatitis:a study of 504 cases." Digest Dis.Sci.39. 28-32 (1994)
• [文献書誌] Koike,K.et.al.,: "High expression of hepatitis B virus HBx gene and hepatocarcinogenesis in transgenic mice." Hepatology. 19. 810-819 (1994)
• [文献書誌] Hatoyama,H.et.al.,: "Progesterone enhances macrophage cology-stimulating factor production in human endometrial stromal cells in vitro." Endocrinology. 135. 1921-1927 (1994)